治疗和/或抑制体重增加的方法技术

本发明专利技术公开了一种在易感温血动物（包括人类）中肥胖、腹部脂肪和胰岛素耐药性的医学治疗和／或预防的新方法，该方法包括施用选择性雌激素受体调节剂（ＳＥＲＭ类物质）。还公开了一种ＳＥＲＭ与一定量雌激素或性甾类化合物前体（其选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾－５－烯－３ｂ，１７ｂ－二醇和体内转化为一种前述前体或雌激素）的联合。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求1999年7月6日提交的U.S.临时申请第60/142,407号的优先权。专利
本专利技术涉及一种治疗和/或预防肥胖(尤其是腹部肥胖)地方法，并且涉及治疗或抑制包括人体在内的易感温血动物中获得异常胰岛素耐药性的方法。所述的方法包括施用下述通式I的化合物或其药物组合物。在其他实施方式中，所述的方法包括施用与性类固醇前体联合的选择性雌激素受体调节剂(“SERM”)。相关
技术介绍
肥胖，一种以身体脂肪过多为特征的病症，被公认为是多种疾病的危险因素，这些疾病诸如是心血管疾病、高血压、糖尿病和乳腺癌。此外，个人外表在大多数人的整体健康形象中起着重要作用。肥胖的普通疗法，如多种饮食(包括节食性饮食)、体重减轻计划和运动对于许多人来说产生不同程度的成功效果。然而，对于那些采用现有技术没有显著效果的人来说仍然需要其他技术，或者用来作为现有技术的补充。近来，公开了一些用于治疗或预防肥胖的雌激素激动剂/拮抗剂欧洲专利申请号EP 0 659 423 A1中的雷洛昔芬(raloxifene)及其有关化合物；欧洲专利申请号EP 0 716 855 A2中具有苯并噻吩母核的的雌激素激动剂；国际申请号PCT/DK96/00011中的3，4-二苯基色满类化合物；国际申请号PCT/IB95/00286中的萘基(naphtyl)雌激素激动剂/拮抗剂。另据报导另一种雌激素激动剂/拮抗剂他莫昔芬在雌性大鼠中可以预防舒必利引起的体重增加(Baptista等，Pharmacol.，Biochem.Behav.(1997)，57(1/2)，215-222)。也有报导称，他莫昔芬在大鼠中可以模拟雌二醇对食物摄取量、体重和机体组成的作用(Wade等，American Journal of Physiology 1993，33(6)，R1219-1223)。DHEA在肥胖的治疗和/或预防中也具有有益效果。在老龄Sprague-Dawley大鼠中，Schwartz(在Kent，Geriatrics 37157-160，1982中)已经观察到在DHEA的作用下体重由600减轻到550g，同时不影响食物摄取量。Schwartz(Cancer 391129-1132，1979)观察到给予了DHEA(450mg/kg，每周3次)的C3H小鼠体重明显降低且变得比对照动物衰老，具有较少脂肪，而且更加活跃。体重得以减轻，而不需丧失食欲或节食。此外，DHEA能够预防饲养动物导致其在成年期变肥胖的体重增加(在Kent，Geriatrics 37157-160，1982中)。尽管增加了食物摄取量，DHEA对瘦型Zucher大鼠的给药可以降低体重增量。因此，经处理动物具有较小的脂肪垫，总之，这表明DHEA可以加强食物代谢，由此降低体重和脂肪蓄积(Svec等，Proc.2nd Int.Conf.Cortisol and Anti-Cortisols，Las Vegas，Nevada，USA，p.56 abst.，1997)。在AVY突变型小鼠(Yen等，Lipids 12409-413，1977)和Zucker大鼠(Cleary和Zisk，Fed.Proc.42536，1983)中发现肥胖得到改善。DHEA处理的C3H小鼠具有比对照物更加年轻的外表(Schwartz，Cancer Res.391129-1132，1979)。腹部脂肪与冠状乳腺病的代谢危险因子有关联(Imbault等Metabolism 1999，48(3)，355-62；Ledoux等(CMAJ 1997，157.Suppl.1；46-53)。专利技术概述所以，本专利技术的一个目的在于减少脂肪组织，尤其是腹部脂肪。本专利技术的另一目的是降低冠心病和其他以肥胖或过度脂肪组织为危险因素的疾病或病症的危险性。在一实施方式中，本专利技术提供一种新的治疗或抑制包括人类在内的易感温血动物中体重增加的方法，该方法包括给需要这种治疗或抑制的对象施用治疗有效量的含或不含有药学稀释赋形剂或载体的至少一种通式I的化合物 其中R1和R2独立地选自氢、羟基、-OM(M选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C3-C4链烯基、直链或支链C3-C4炔基)和体内可转化为羟基的部分；其中G是-H或-CH3；和其中R3是选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和NRaRb(Ra和Rb独立地是氢、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C3-C6链烯基和直链或支链C3-C6炔基)的基团。在另一实施方式中，施用选择性雌激素受体调节剂或其可药用盐以减少腹部脂肪或降低腹部脂肪的蓄积。在另一实施方式中，除了选择性雌激素受体调节剂(SERM)以外施用性类固醇前体(如脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾-5-烯-3b，17b-二醇)可用于治疗肥胖或用于抑制体重增加。相信年龄等于或大于50岁的人群应对该联合疗法反应良好，这可能是由于前体的水平会随着年龄趋于不期望的降低。所以，在该方面，本专利技术提供一种治疗肥胖或抑制体重增加的方法，该方法包括给需要上述抑制或治疗的对象施用治疗有效量的含或不含药学稀释剂或载体的至少一种SERM和有效量的至少一种选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾-5-烯-3b，17b-二醇的性类固醇前体和体内可转化为任何上述前体的化合物。另一方面，本专利技术提供一种治疗或减小产生胰岛素耐药性的危险的方法，该方法包括给需要这种治疗或减小的对象施用治疗有效量的至少一种SERM。在一些实施方式中，有效量的至少一种选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾-5-烯-3b，17b-二醇和体内转化为它们的化合物的性类固醇前体也成为该联合疗法的组成部分。另一方面，本专利技术提供一种治疗肥胖的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，该第一容器包含至少一种SERM，并且该第二容器包含至少一种性类固醇前体，所述的性类固醇前体选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄甾-5-烯-3b，17b-二醇和体内可转化为它们的化合物。也可以在一个或多个容器中提供药学赋形剂载体或稀释剂，并且可以包括本领域中已知的防腐剂和其他添加剂。上述物质也可以与本专利技术多种实施方式中所用的任何活性成分包含在一起。在此所用的选择性雌激素受体调节剂(SERM)是指在乳房组织中直接或者通过其活性代谢物起雌激素受体拮抗剂作用(“抗雌激素”)，而且对机体脂肪、骨组织和血清胆固醇水平产生雌激素样作用(即降低血清胆固醇)的化合物。在体外或人体中或大鼠乳腺组织中作为雌激素受体拮抗剂发挥作用的非甾类化合物可能会具有SERM的作用(尤其是如果该化合物作为抗雌激素对人体乳腺癌细胞起作用)。我们试验并发现的可作为SERM发挥作用的非甾类抗雌激素包括EM-800、EM-652、EM-652.HCl(EM-01538)、雷洛昔芬、他莫昔芬、艾多昔芬、托立美芬(Torimefene)、LY353381、LY335563、GW5638和屈洛昔芬(下文将作更加详细的描述)。按照本专利技术的任意实施方式，当作为抗雌激素使用时，SERM类物质适宜采取现有技术中已知的相同剂量给药。不受任何理论地约束，SERM类物质，其中许多优选带有两个经1或2个碳原子连接的芳环，被认为可借助于该分子的上述部分与雌激素受体相互作用，这些部分可以被受体很好识别。所述的SERM类物质也带有侧链，其可以选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或减少肥胖发展的方法，该方法包括给需要上述治疗或减少的对象施用治疗有效量的具有下面通式的化合物或其可药用盐： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自选自氢、羟基、－ＯＭ（Ｍ选自直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基、直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］炔基）和可体内转化为羟基的部分； 其中Ｇ是－Ｈ或－ＣＨ↓［３］；和 其中Ｒ↓［３］是选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和ＮＲａＲｂ（Ｒａ和Ｒｂ独立地是氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］链烯基和直链或支链Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］炔基）的基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F拉布里，Y德谢斯，D里查德，C马特，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]