硫酸吗啡微粒,其制备方法及含有该物质的组合物技术

本发明专利技术涉及新的微粒形式的硫酸吗啡持续释放的口服制剂。每个微粒含有用活性层和持续释放层包衣的中性载体颗粒，其特征在于持续释放层含有异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的相对比例大约等于０．５，和显示疏水特性的二氧化硅。本发明专利技术也涉及制备这些微粒的方法，该方法通过涂布中性载体颗粒完全在水性介质中进行。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备方法及含有该物质的组合物的制作方法
本专利技术涉及新的用于口服给药的持续释放的硫酸吗啡制剂。本专利技术也致力于制备此制剂的方法和含有该制剂的药物制剂。在本申请中，“硫酸吗啡”意指任选水合的(5α，6α)-7，8-二脱氢-4，5-环氧-17-甲基吗啡喃-3，6-二醇的硫酸盐。硫酸吗啡的口服给药是解除慢性疼痛的最适宜的治疗方法。在现有技术中记载了许多硫酸吗啡的口服制剂。EP 205 282(EUROCELTIQUE)涉及含有硫酸吗啡、脂族醇和水溶性羟烷基纤维素的颗粒。这些颗粒用粘合纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素包衣，并表现出超过12小时的释放特性(release profile)，血浆的峰值位于1-3小时之间。EP 377 518(FAULDING)公开了含有极其水溶的活性成分如吗啡的持续释放颗粒。此颗粒使血浆水平能够在高于最大值75％的水平上保持至少3小时。这些颗粒含有用允许活性成分在延长的时间期间内在强酸性pH下缓慢释放、在弱酸性至碱性pH下恒定快速持续释放的聚合物层包衣的活性核。该聚合层含有3种化合物在任何pH下均不溶解的聚合物基质，其溶解性取决于pH的肠溶性聚合物和在酸性介质中可溶的聚合物。EP 377 518记载的制剂具有每日至少需要给药2次的生物利用度。EP 553 392(EUROCELTIQUE)的主题是制备稳定的持续释放的由颗粒组成的制剂的方法，所述颗粒是如下得到的在流化空气床中将活性成分的水溶液喷雾在中性颗粒上，然后用HPMC包衣，用对于降低颗粒附聚所需要的丙烯酸聚合物和保护性膜进行包衣。EP 636 366(EUROCELTIQUE)公开了持续释放的，其含有用活性层包衣的中性核，该活性层由活性成分/HPMC混合物、由EudragitRS D和/或EudragitRL D组成的持续释放层以及HPMC膜组成，它占颗粒质量的5％。在文献EP 533 392和EP 636 366中，颗粒在高于聚合包衣的玻璃化转变温度下经受热处理，以使其结构稳定。此热处理在大约45℃下进行至少24小时，它大大延长了制备的周期。EP 647 448(EUROCELTIQUE)公开了硫酸吗啡颗粒，其体外溶解特性持续24小时。颗粒由用活性成分和乳糖包衣的中性颗粒组成。活性层用Opadry膜包衣，然后用Aquacoat ECD 30、Eudragit RS 30 D或Eudragit RS/Eudragit RL的混合物(97.5/2.5)进行包衣。本文献记载的颗粒的滴定度非常低，在15％的数量级。US5,445,829(KV Pharmaceutical)涉及一种制剂，它能专门在给药后12-24小时之间释放活性成分。此制剂含有0-50％速溶颗粒(immediate particles)和由用作为延迟聚合物的纤维素衍生物包衣的速溶颗粒组成的控制释放颗粒的补足物。WO 94/22431(KAPIPHARMACIA)公开了吗啡盐的控制释放制剂。此制剂可以以单一的日剂量给药。在32小时内，血浆浓度高于Cmax/2，在此期间内释放曲线的波动非常小，因而在24小时内血浆浓度实际上是恒定的。WO 94/22431公开的制剂由例如用HPMC/EC膜和柠檬酸三乙酯膜包衣的颗粒组成，该颗粒含有吗啡盐、乳糖和粘合剂组成的核。此制剂使用两种聚合物的混合物，一种是水溶性的，另一种为水不溶性的。WO 95/31972(EUROCELTIQUE)公开了由用活性成分和水合乳糖包衣的中性核组成的持续释放的硫酸吗啡颗粒，其堆密度为0.4-0.9g/ml。包裹活性成分的延迟释放层含有例如丙烯酸聚合物、烷基纤维素、氢化植物油或其混合物。本文献指出硫酸吗啡与中性核之间的粘合需要加入乳糖作为稀释剂。以实施例的方式给出的微粒的释放曲线显示这些颗粒适合于每日以单剂量摄入。WO 96/14059(EUROCELTIQUE)公开了压制含有硫酸吗啡、熔点为35-150℃的载体和持续释放剂的球形颗粒的方法。载体是氢化植物油或PEG(Mw1000-20,000)。这些颗粒在24小时内的体外溶解特性为67％。未提供体外结果。WO/960066(ALZA)记载了含有硫酸吗啡、聚乙烯吡咯烷酮和聚环氧烷的组合物。此文献宣称该制剂提供了超时持续释放，但未给出体外或体内的实施例，因而通过阅读此文献来估计每日应给药一或多次是困难的。本专利技术的主题涉及持续释放的，每个颗粒均含有用活性层和持续释放层包衣的中性载体颗粒，其特征在于持续释放层含有异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的共聚物，其游离的羧基和酯基团的相对比例大约等于0.5，和显示疏水性质的二氧化硅。疏水性二氧化硅有利地占微粒重量的0.2-1％。AerosilR 972优选作为疏水性二氧化硅。本专利技术微粒特别显示不使用保护性膜包衣持续释放层的优点。另外，不必使微粒象现有技术所述的为改善持续释放层的结构而经历非常长时间的热处理(长于24小时)。丙烯酸共聚物有利地占微粒重量的5-15％。硫酸吗啡和中性载体颗粒的相对质量比优选为40/60-60/40。硫酸吗啡有利地占微粒质量的30-40％。用活性层包衣的中性载体颗粒优选含有40-50％的硫酸吗啡和10-20％药学上可接受的粘合剂。持续释放层优选含有增塑剂和润滑剂。增塑剂和润滑剂选自本领域技术人员熟知的药学上可接受的增塑剂和润滑剂。例如增塑剂为柠檬酸三乙酯。本专利技术微粒有利地具有以下组成硫酸吗啡 30-40％中性载体颗粒 30-40％粘合剂 10-20％异丁烯酸共聚物 5-15％增塑剂 1-2.5％润滑剂 2-4％疏水性二氧化硅 0.2-1％中性载体颗粒的粒度为200-1000μm，优选400-600μm。本专利技术还涉及制备上述微粒的方法。本方法完全在水性介质中进行。它包括在水溶液中将活性成分置于中性载体颗粒上的步骤和同样在水溶液中用异丁烯酸共聚物包衣的步骤。有利地，在穿孔的旋转汽轮式混合器或流化空气床中制备所述颗粒。涂层(emplacing)和包衣溶液和/或悬浮液的喷雾优选连续进行，并随后在30-65℃下进行干燥步骤。本专利技术颗粒不必经历为使膜结构令人满意的热处理。本专利技术最后涉及含有任选地由上述方法得到的本专利技术微粒的药物组合物。以下例子将说明本专利技术但不限制其范围。百分比以重量百分比表示。附图代表本专利技术4个制剂的体外溶解曲线(曲线1，2，3和4)的平均值。溶解百分比在X-轴，时间(小时)在Y-轴上。实例例1(A批)●颗粒的制备制备了含有74.7％纯化水、6.6％Pharmacoat 603(羟丙基甲基纤维素)和18.7％硫酸吗啡的涂层溶液(emplacing solution)。保持搅拌直至溶液均匀，然后进行涂层(emplacing)。将中性载体颗粒(400-600μm)置于穿孔的旋转汽轮式混合器中。在35-60℃的温度下，借助于热空气，连续地喷雾上述涂层溶液，将活性成分涂布于中性颗粒上。使所得活性微粒批量产物(mass)经筛目大小为0.71-0.85mm的筛网过筛。向纯化水中依次加入EudragitRS 30 D(异丁烯酸共聚物)、柠檬酸三乙酯、滑石和AerosilR 972(疏水性二氧化硅)制备得到包衣溶液。保持此悬浮液的搅拌直至混合物变得均匀，然后进行包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
持续释放的硫酸吗啡微粒，每个微粒均含有用活性层和持续释放层包衣的中性载体颗粒，其特征在于持续释放层含有异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的共聚物，其游离羧基和酯基的相对比例大约等于０．５，和显示疏水性质的二氧化硅。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D马里可，P欧里，P萨普里，
申请(专利权)人：埃迪克埃迪法姆药品实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]