本发明专利技术涉及可用于制备药物的通式（Ⅰ）化合物，该药物用于抑制单胺氧化酶（ＭＡＯ）和／或脂质过氧化和／或充当钠通道调制剂。所得药物具体用于治疗帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、精神分裂症、抑郁症、精神病、疼痛和癫痫。本发明专利技术化合物相当于通式（Ⅰ），其中Ｈｅｔ是包含２个杂原子的５元杂环且应使通式（Ⅰ）排他性地相当于下列子式之一：（Ⅰ）↓［１］、（Ⅰ）↓［２］、（Ⅰ）↓［３］和（Ⅰ）↓［４］，其中Ａ尤其代表取代的苯基或联苯基，Ｂ尤其代表Ｈ或烷基，Ｘ尤其代表ＮＨ或Ｓ，Ｙ代表Ｏ或Ｓ，ｎ是从０至６的整数，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地尤其代表选自下列的基团：氢原子或烷基或环烷基；Ω代表ＮＲ↑［４６］Ｒ↑［４７］或ＯＲ↑［４８］，Ｒ↑［４６］和Ｒ↑［４７］尤其代表选自下列的基团：氢原子或烷基、环烷基、炔基、氰基烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基或（环烷基）氧基羰基，Ｒ↑［４８］代表氢原子或烷基、炔基或氰基炔基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物预期抑制单胺氧化酶(MAO)和/或脂质过氧化和/或充当钠通道调制剂。本专利技术的主题也是作为药物的如下文所定义的通式(II)化合物。而且，还涉及新颖的通式(III)化合物。上述化合物经常呈现2种或3种上述活性，这赋予它们有利的药理性质。事实上，鉴于MAO和ROS(“反应性氧物种”，在脂质过氧化开始时)在病理生理学中的潜在角色，所述新颖的通式(I)衍生物能够在这些酶和/或这些基团物种参与其中的病状的治疗中产生有益的或可取的效果。具体为·中枢或外周神经系统障碍，例如神经病学疾病，其中具体可以提到帕金森氏病、脑或脊髓创伤病、脑梗死、蛛网膜下出血、癫痫、衰老、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、外周神经病、疼痛；·精神分裂症、抑郁症、精神病；·记忆和情绪障碍；·病变，例如偏头痛；·行为障碍、食欲过盛和食欲缺乏；·自体免疫和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生物与病毒感染、糖尿病及其并发症、多发性硬化；·毒性物质成瘾；·增殖性和炎性病变；·更普遍为所有以ROS的过量产生和/或MAO的参与为特征的病变。在所有这些病变中，有实验证据证明与ROS有关(Free Radic.Biol.Med.(自由基生物医学)(1996)20，675-705；Antioxid.Health.Dis.(抗氧化剂，健康与疾病)(1997)4(Handbook of Synthetic Antioxidants(合成抗氧化剂手册))，1-52)以及与MAO有关(Goodman & Gilman’sThepharmacological basis of therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第9版，1995，431-519)。MAO的抑制活性与脂质过氧化的抑制作用的组合的优点例如在帕金森氏病中得到充分阐述。这种病变是以黑质纹状体途径的多巴胺能神经元的丧失为特征的，其原因在部分程度上与由ROS引起的氧化性应激反应有关。在治疗剂中使用来自左旋多巴的外源性多巴胺，目的是维持足够水平的多巴胺。MAO抑制剂也与左旋多巴一起使用，以避免它的代谢降解，但是对ROS没有作用。既作用于MAO又作用于ROS的化合物因此将具有一定的优点。此外，钠通道调制剂的特性对所治疗的适应征来说是非常有用的，例如·疼痛的治疗或预防，具体为 手术后疼痛， 偏头痛， 神经疼痛，例如三叉神经痛、疱疹后疼痛、糖尿病性神经病、舌咽神经痛、继发性神经根病和与转移性浸润有关的神经病、痛性肥胖症和与灼伤有关的疼痛， 由脑血管意外、丘脑损害和多发性硬化引起的中枢性疼痛，和 慢性炎症性疼痛或与癌症有关的疼痛；·癫痫的治疗；·与神经变性有关的障碍的治疗，具体为 脑血管意外， 脑创伤病，和 神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化；·双极障碍和易激性结肠综合征的治疗。综上所述，具有至少一种这些活性的化合物的具体优点是显而易见的。欧洲专利申请EP432740描述了羟基苯基噻唑衍生物，它们能够用于炎性疾病的治疗，具体为风湿性疾病。这些羟基苯基噻唑衍生物显示诱捕自由基和花生四烯酸代谢抑制剂的性质(它们抑制脂氧化酶和环加氧酶)。其他羟基苯基噻唑或羟基苯基噁唑的衍生物描述在PCT专利申请WO99/09829中。它们具有止痛性质。此外，某些咪唑衍生物已经被PCT专利申请WO99/64401的申请人描述为促生长素抑制素的激动剂或拮抗剂，它们具有与相当于根据本专利技术的通式(I)的化合物接近或相同的结构。不过，所述咪唑衍生物在不同于上述的领域中具有治疗性质(生长激素的抑制与肢端巨大症的治疗、狭窄复发的治疗、胃酸分泌的抑制和尤其是胃肠出血的预防)。此外，通式(A1)化合物 其中R1代表芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基之一，可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自卤原子、CF3、CN、OH、烷基或烷氧基、SO2R9，其中R9代表NH2或NHCH3；X代表NR2，R2代表H或烷基；Y代表N或CR3；Z代表CR3或N；不过其条件是Y和Z不同时为CR3或N；R3代表H、烷基、卤素、羟基烷基或苯基，可选地被1至3个取代基取代，取代基选自H、CF3、CN、SO2NH2、OH、烷基或烷氧基；m代表0、1或2；R4代表H或烷基；若Z代表CR3，则R3和R4也可以一起代表-(CH2)n1-，其中n1是从2至4的整数，或者R2和R4也可以一起代表-(CH2)n2-，其中n2是从2至4的整数；R5和R6独立地代表H、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；NR5R6(尤其)也可以一起代表-可选被取代的2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)， 其中R7代表苯基、苄基或苯乙基之一，其中该苯基环可以被取代； 其中p是从1至3的整数，W是N，R8代表H、CF3、苯基、吡啶基或嘧啶基之一，可选地被选自卤素、OH、烷基或烷氧基的基团取代一至两次，或者W是CH，R8代表可选被取代的苯基或可选在芳基上被取代的芳烷基；已经在PCT专利申请WO96/16040中被描述为大脑多巴胺亚受体的部分激动剂或拮抗剂，或者是这类部分激动剂或拮抗剂的前体药物形式。因此这些化合物将在情感性障碍如精神分裂症和抑郁症以及某些运动障碍如帕金森氏病的诊断和治疗中具有有用的性质。PCT专利申请WO 98/27108也已描述了某些通式(A2)酰胺 其中R1尤其代表烷基、可选被取代的苯基或可选被取代的杂环芳基；R2代表H或苯基烷基；R4代表H、喹啉基、3，4-亚甲二氧基苯基或者苯基或吡啶基之一，可选地被一个或多个基团取代，取代基具体选自烷基、烷氧基、烷硫基、可选被保护的羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R5代表H或咪唑基、苯基、硝基苯基、苯基烷基，或者-CO-N(R7)(R8)基团，其中R7和R8独立地代表H、苯基、苯基烷基、烷基或烷氧基；或者R4和R5联合构成式-CH＝CH-CH＝CH-基团；Y是被苯基、苯氧基或苯基烷氧基取代的亚苯基，或者式-CH(R3)-基团，其中R3代表H或式-(CH2)n-R6基团，其中R6代表可选被保护的羟基、酰基、羧基、酰基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷硫基、可选被取代的苯基、可选被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、萘基、N-烷基吲哚基或3，4-亚甲二氧基苯基，n是从0至3的整数；R2和R3与携带它们的碳原子一起可以构成苯基；X代表S或NR9；R9代表H、烷基或环烷基，或者苄基，可选地在其苯基部分被H、烷基或烷氧基取代一次；是NO合成酶抑制剂，能够用于治疗疾病，具体包括心血管或脑缺血、脑出血、中枢神经系统障碍、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、糖尿病、肝炎、偏头痛、类风湿性关节炎和骨质疏松。在不同的领域，申请人自己以前已经在PCT专利申请WO98/58934中描述了脒衍生物具有抑制NO合成酶和/或脂质过氧化的能力。申请人现已意外地发现，PCT专利申请WO98/58934所述脒合成的第一阶段的某些中间体、更普遍为某些五元杂环衍生物、也就是下文定义的通式(I)产物具有选自下列三种性质中的至少一种(经常是这三种性质中的两种，有时甚至是同时具有全部三种性质)-MAO抑制性质；-脂质过氧化抑制性质；和-调制钠通道的性质。这些有利的性质提供开发本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）产物在制备药物中的用途：＊＊＊呈外消旋形式、对映异构形式或任意这些形式的组合，其中Ｈｅｔ是包含２个杂原子的５元杂环且应使通式（Ⅰ）排他性地相当于下列子式之一：＊＊＊其中Ａ要么代表＊＊＊其中Ｒ↑［３］ 代表氢原子、ＯＨ基团或烷氧基或烷基，要么代表＊＊＊其中Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地代表氢原子、卤素、ＯＨ基团或烷基、烷氧基、氰基、硝基或ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］基团，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［ １１］独立地代表氢原子、烷基或－ＣＯＲ↑［１２］基团，或者Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与氮原子一起构成可选被取代的４至７元杂环，含有１至３个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ原子，Ｒ↑［１２］代表氢原子或烷基、 烷氧基或ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］基团，Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立地代表氢原子或烷基，或者Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］与氮原子一起构成可选被取代的４至７元杂环，含有１至３个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ 原子，Ｒ↑［９］代表氢原子、烷基或－ＣＯＲ↑［１５］基团，Ｒ↑［１５］代表氢原子或烷基、烷氧基或ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］基团，Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］独立地代表氢原子或烷基，或者Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］与氮原子一起构成可选 被取代的４至７元杂环，含有１至３个杂原子，包括已经存在的氮原子，另外的杂原子独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ原子，Ｗ不存在，或者代表一根键或－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［１８］－，其中Ｒ↑［１８］代表氢原子或烷基；要么代表＊＊＊其中Ｑ代表Ｈ 、－ＯＲ↑［２２］、－ＳＲ↑［２２］、－ＮＲ↑［２３］Ｒ↑［２４］、可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基独立地选自卤原子、ＯＨ、氰基、硝基、烷基、烷氧基或－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］基团，和一组一起代表亚甲二氧基或亚乙二氧基的两个取代基，或者Ｑ代表－ＣＯＰｈ、－ＳＯ↓［２］Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］Ｐｈ基团，所述－ＣＯＰｈ、－ＳＯ↓［２］Ｐｈ或－ＣＨ↓［２］Ｐｈ基团可选地在其芳族部分上被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基或烷氧基和卤原子，Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独 立地代表氢原子、烷基或－ＣＯＲ↑［１２］基团，或者Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与氮原子一起构成可选被取代的４至７元杂环，含有１至...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PE查伯瑞尔德拉瑟尼尔，J哈恩特，D比戈，J波密尔，J兰诺，AM莉贝瑞托尔，C蒂瑞奥，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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