咪唑类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种式（Ｉ）的咪唑类衍生物或其药学可接受盐或衍生物。式（Ｉ）的化合物对α２肾上腺素能受体具有亲和性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及新的药理学活性的咪唑类衍生物及其药学可接受盐和酯，以及其制备方法和含有它们的药物组合物。已知多种咪唑的衍生物对α1和/或α2肾上腺素受体具有亲和性。所以，例如WO-A-97 12874描述了咪唑取代的(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-和(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-衍生物，其中称对α2肾上腺素受体具有亲和性，其绝大多数是选择性α2肾上腺素受体激动剂。EP-A-0 717 037描述了4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-和4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-咪唑衍生物，其具有α2肾上腺素受体激动和α1肾上腺素受体拮抗活性。另一方面，EP-A-0 183 492中公开的咪唑类衍生物被视作选择性α2肾上腺素受体拮抗剂。作用于所述α肾上腺素受体的化合物可以在哺乳动物中产生多种外周和/或CNS(中枢神经系统)作用。t是0、1或2；或其药学可接受酯或盐。当X是-CH2-(CH2)p-和p是0时，或当X是＝NH时， 或 则大取代基-(CR2R3)r-R1优选位于5员环部分的2-或3-位(显然，由此在上式中H原子与环碳原子相连，或者分别地，环氮原子被该取代基替代)。当X是-CH2-(CH2)p-和p是1时， 则大取代基-(CR2R3)r-R1优选位于该6员环部分的3-或4-位。式I的化合物的下列小组(1)-(17)单独或以任意彼此联合的形式优选是1)n是0；2)n是1；3)n是1并且R4和R5是H；4)r是0；5)r是1并且R2和R3独立地是H或C1-C4-烷基；优选H；6)t是0；7)R7是H；8)X是-CH2-(CH2)p-；和p是0或1；9)X是-CH2-(CH2)p-和p是0；10)X是-CH2-(CH2)p-和p是1；11)X是-O-；12)R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、C5-C7-环烷基、C5-C7-环烯基、C5-C7-环炔基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、环己基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；优选R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基；例如R1是苯基；或例如R1是环己基；13)R1如上述小组(12)定义被1-3个独立选自下面的取代基取代卤素，OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基和C1-C6-烷氧基；优选被1-3个，例如1或2个独立选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基；更优选F、-OH和C1-C6-烷氧基；14)m是0；或m是1或2；15)m是1或2和各个R6独立地是卤素、-OH、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基；优选F、-OH或C1-C6-烷氧基；16)n是0和X是-CH2-(CH2)p-；和/或17)n是1和X是-CH2-(CH2)p-、-O-、＝NH或-S-，例如-CH2-(CH2)P或-O-。优选小组的式I的化合物是例如 或 其中R1-R8、m、n、r和t定义如上。在一小组的式I、IA或IB的化合物中，r是0，或r是1并且R2和R3是H。在另一小组的式I、IA或IB的化合物中，n是0，或n是1并且R4、R5和R7是H。更加可取地，t是0。任选的取代基R6是例如位于二氢化茚环系的5-和/或6-位。在另一优选小组的化合物I、IA或IB中，R1是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或环己基，譬如苯基、吡啶基或环己基，例如苯基或环己基，如苯基，其各自任选地被1-3个，如1或2个，独立选自下列的取代基取代卤素、-OH、-NH2、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基、OH-(C1-C6)-烷基、NH2-(C1-C6)-烷基和一-或二(C1-C6-烷基)胺；如选自卤素、-OH、C1-C6-烷氧基和C1-C6烷基；优选F、-OH和C1-C6-烷氧基。在另一优选小组的化合物I、IA或IB中，m是0，或m是1或2并且各个R6独立地是卤素、-OH或C1-C6-烷氧基。另一小组的式I的化合物是式IC或ID的化合物 其中R1-R8、m、n、r和t定义如上。另一小组的式I的化合物是式IE的化合物 其中R1-R8、m、n和r定义如上并且t是0或1。在此所用的术语具有下面的含义卤素或卤代是例如氟、溴或碘，优选氟或氯，更优选氟。在本文中使用或作为另一基团组成部分使用的术语C1-C6-烷基包括直链和支链的至多6个碳原子的，并且优选1-4个碳原子的基团。术语C1-C6-烷氧基是指-O(C1-C6-烷基)其中C1-C6-烷基定义如上。术语C2-C6-链烯基包括直链和支链的至多6个碳原子，并且优选2-4个碳原子的含双键(一个或多个)的基团。术语C2-C6-链炔基包括直链和支链的至多6个碳原子，并且优选2-4个碳原子的含叁键(一个或多个)的基团。术语卤代-C1-C6-烷基是指被一个或多个定义如上的卤代基团取代的定义如上的C1-C6-烷基，例如三氟甲基、二氟甲基等。术语C3-C7-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。C5-C7-环烷基是指环戊基、环己基或环庚基，优选环戊基或环己基。C5-C7-环烯基或C5-C7-环炔基是指在其结构中分别含有双键(一个或多个)或叁键的定义如上的C5-C7-环烷基。具有5-10个环原子，优选5-6个环原子的单-或双环芳族或者部分或全饱和杂环基团，其中所述的环原子由碳原子和1-4个，优选1-2个选自N、O和/或S的杂原子组成，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，优选吡啶基、噻吩基或呋喃基。式I的化合物和其小组IA、IB、IC、ID和IE的化合物，以及它们的药学可接受酯和盐，在下文中被称作本专利技术的化合物，除非另外说明。本专利技术的化合物可以在其结构内具有手性碳原子。本专利技术包括属于其范围内的所有可能的化合物I的立体异构体，包括几何异构体，如Z和E异构体(顺式和反式异构体)，和光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体。此外，本专利技术包括属于其范围内的单个异构体及其任意混合物，例如外消旋混合物。利用起始原料的相应异构形式可以获得单个异构体，或者在制备最终的化合物之后按照常规分离方法分离出它们。对于从其混合物中分离例如光学异构体，如对映异构体，可以采用常规的拆分法，例如分级结晶。本专利技术的化合物可以与制药领域中熟知的有机和无机酸形成酸加成盐。典型的酸加成盐是例如氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐。此外，在本专利技术的化合物中，其中R6、R8和/或位于环部分上的任选取代基R1是OH，该-OH官能团可以与药学领域中常用的药学可接受酸形成酯并且其保留游离形式的药理学特性。此类酯的实例包括脂族或芳族醇，例如低级烷基酯，如甲酯、乙酯和丙酯。本专利技术的化合物可以利用，例如下列方法制备(a)式1的化合物的制备，其中n是1，可以通过如下面反应路线A举例说明路线A 其中X、R1-R4、R6、R8、m、r和t定义如上和咪唑环中的R′是H或＝NH的常规保护基，例如苄基，三苯甲基(-CPh3)或SO2NMe2。步骤(a)是常规McMurry偶联反应，即咪唑甲醛或咪唑基烷基酮III与酮II在催化剂，如钛(O)(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的咪唑类衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ是－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－、－Ｏ－、＝ＮＨ和－Ｓ－； Ｒ↓［１］是苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］－环烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］－环炔基或者具有５－１０个环原子的单或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基，所述环原子由碳原子和１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子组成； 其中所述的苯基、萘基、１，２，３，４－四氢萘基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］－环烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］－环炔基或者单－或双环芳族基团或者部分或全部饱和的杂环基团任选地被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、ＯＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＮＨ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基和一－或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）氨基； Ｒ↓［２］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↓［３］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；和 Ｒ↓［４］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↓［５］是Ｈ，或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］一起形成一个键； 各个Ｒ↓［６］独立地是卤素、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或ＯＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基； Ｒ↓［７］是Ｈ、ＯＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，或Ｒ↓［７］和Ｒ↓［５］一起形成一个键； 各个Ｒ↓［８］独立地是ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基； ｍ是０、１、２或３； ｎ是０或１； ｐ是０或１； ｒ是０或１； ｔ是０、１或２； 或其药学可接受酯或盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P胡赫塔拉，A卡亚莱嫩，A哈帕林纳，J莱赫蒂迈基，A卡尔亚莱宁，R弗塔嫩，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]