氯磷定粉针剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氯磷定粉针剂及其制备方法。该氯磷定粉针剂包含作为活性成分的氯磷定，其规格为２５０ｍｇ～１ｇ／瓶。该方法包括如下步骤：（１）将配方组分配制成水溶液，除热源，调节溶液ｐＨ值至１．０～７．０；（２）溶液灭菌、分装；（３）冻干：分装后的半成品预冻至－５５℃～－３５℃，保温１～４小时，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓将温度升至－１０℃～５０℃，继续保持真空３～１０小时，待水份蒸发完后升温，在２５～３０℃保温干燥一段时间后取出；（４）密封包装。氯磷定粉针剂稳定性好，利于贮存。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种。目前国内氯磷定产品均为水针剂，稳定性差，储存期短，退货多；而且水针浓度低，使用体积较大，需要对患者进行多点注射，造成用药痛苦。技术方案本专利技术的目的是提供一种稳定性好、使用状态下浓度高的氯磷定粉针剂。本专利技术的另一个目的是提供一种氯磷定粉针剂的制备方法。为实现专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案氯磷定粉针剂，该氯磷定粉针剂包含作为活性成分的氯磷定，其规格为250mg～1g/瓶。使用浓度为500mg/ml，为现有水针剂使用浓度(250mg/ml)的2倍。所述的粉针剂为无菌粉针剂。所述的粉针剂为冻干粉针剂，还含有pH值调节剂。该冻干粉针剂还包含冻干填充剂，氯磷定与冻干填充剂的重量份数比为1∶0.1～1∶5。所述pH值调节剂为有机酸或无机酸。pH值调节剂选自不同浓度的无机酸或有机酸，如醋酸、乳酸、枸橼酸、己二酸、己酸、丁烯二酸、丙酸、甲酸、苹果酸、碳酸、盐酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、硼酸、植酸、丁酸、依地酸、山梨酸、水杨酸、月桂酸、对氨基苯甲酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸。所述冻干填充剂是水溶性填充剂，选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、氯化钙、枸橼酸、磷酸氢二钠、明胶、乳糖、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氢氧化钠中的一种或几种。氯磷定无菌粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤(1)容器灭菌处理；(2)原料药处理无菌环境下将氯磷定原料药粉碎、过筛；(3)将处理后的原料药无菌分装至容器；(4)密封包装。氯磷定冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤(1)将配方组分配制成水溶液，除热源，调节溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液灭菌、分装；(3)冻干分装后的半成品预冻至-55℃～-35℃，保温1～4小时，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓将温度升至-10℃～50℃，继续保持真空3～10小时，待水份蒸发完后升温，在25～30℃保温干燥一段时间后取出；(4)密封包装。所述水溶液中的水为注射用水或pH值小于7的缓冲液。如乙醇—醋酸铵缓冲液、甲酸钠缓冲液、醋酸盐缓冲液、醋酸—锂盐缓冲液、醋酸—醋酸盐缓冲液、磷酸缓冲液。所述调节溶液pH值为至2.5～4.0。本专利技术的优点是剂型改造后的氯磷定粉针剂稳定性好，利于贮存；而且使用时浓度增大，注射体积减小，使得注射位点数也减少，减轻了病人的痛苦，同时利于紧急抢救中药效的快速发挥。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术并不受这些实施例的限制。氯磷定500g葡萄糖50g饱和柠檬酸溶液 适量注射用水(1)溶液制备在100级无菌室内将氯磷定500g和葡萄糖50g溶于900ml注射用水中，搅拌使溶解，加0.3％针用活性碳，室温搅拌，过滤除炭，用饱和柠檬酸溶液调溶液pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液灭菌、分装上述制备的溶液用0.22um滤膜过滤除菌，灭菌后的溶液以1ml/瓶的量灌装至容量为5ml的西林瓶内；(3)冻干分装后的半成品预冻至-45℃，保温4小时，启动真空泵，在8小时内缓缓将温度升至-25℃，继续保持真空，待水份蒸发完后升温，在27℃保温干燥4小时取出；(4)加塞，压铝盖，包装。氯磷定 500g葡萄糖 100g氯化钠 100g0.1mol/L盐酸溶液 适量注射用水(1)溶液制备在100级无菌室内将氯磷定500g、葡萄糖100g和氯化钠100g溶于900ml注射用水中，搅拌使溶解，加0.3％针用活性碳，室温搅拌，过滤除炭，用0.1mol/L盐酸溶液调pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液灭菌、分装上述制备的溶液用0.22um滤膜过滤除菌，灭菌后的溶液以1ml/瓶的量灌装至容量为5ml的西林瓶内；(3)冻干分装后的半成品预冻至-45℃，保温4小时，启动真空泵，在8小时内缓缓将温度升至-25℃，继续保持真空，待水份蒸发完后升温，在27℃保温干燥4小时取出；(4)加塞，压铝盖，包装。实施例5粉针剂稳定性试验一、热稳定性试验1、方法(1)含量测定UV法仪器Biochrom 4060紫外分光光度计测定法精密称取样品约10mg至100ml量瓶中，加水定容至100ml；精密量取溶液5ml，加水稀释至50ml。摇匀作为供试品溶液；另取对照品约10mg，同法配制成对照品溶液，在293nm处依法测定溶液吸收度，计算含量。(2)有关物质测定HPLC法仪器日本岛津高效液相色谱仪色谱柱C18柱(150mm×4.6mm，5μm)流动相乙腈——(0.005M磷酸和0.001M四甲基氯化铵)(52∶48)检测波长270nm测定法精密称取注射用氯磷定约10mg置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的15％；再量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，计算有关物质含量。2、结果见表1。(1)外观高温60℃放置10天，氯磷定水针剂时颜色变为黄色，说明其中的活性成分已发生变化。而粉针剂外观没有任何改变，并且将1ml注射用水注入粉针剂西林瓶内，无菌粉针始终呈浅黄色澄清液体，冻干粉针始终呈无色澄清液体。(2)含量水针的氯磷定含量呈现减小趋势；而无菌粉针和冻干粉针均不呈现下降趋势。(3)有关物质水针的氯磷定含量呈现增加趋势；而无菌粉针和冻干粉针均不呈现增加趋势。3、结论无菌粉针和冻干粉针的热稳定性均高于水针剂型。表1高温60℃氯磷定水针和粉针稳定性对比时间类别 外观 含量有关物质0天 水针 浅黄色澄清液体 97.87 1.06无菌粉针 白色结晶性粉末 99.20 0.26冻干粉针 白色粉末 99.74 0.265天 水针 浅黄色澄清液体 96.17 1.48无菌粉针 白色结晶性粉末 98.97 0.25冻干粉针 白色粉末 98.81 0.2610天水针 黄色澄清液体 94.10 1.85无菌粉针 白色结晶性粉末 99.32 0.26冻干粉针 白色粉末 100.12 0.26注其中“含量”为氯磷定的标示含量；“有关物质”为用自身对照方法测出的杂质的含量。二、光稳定性试验1、方法仪器YB-2型澄明度检测仪(天津大学精密仪器厂，按照说明书方法调节光照度)(1)含量测定UV法(同热稳定性试验操作)(2)有关物质测定HPLC法(同热稳定性试验操作)2、结果见表2。(1)外观光照度4500LX放置10天，氯磷定水针剂时颜色变为黄色，说明其中的活性成分已发生变化。而粉针剂外观没有任何改变，并且将1ml注射用水注入粉针剂西林瓶内，无菌粉针始终呈浅黄色澄清液体，冻干粉针始终呈无色澄清液体。(2)含量水针的氯磷定含量呈现减小趋势；而无菌粉针和冻干粉针均不呈现下降趋势。(3)有关物质水针的氯磷定含量呈现增加趋势；而无菌粉针和冻干粉针均不呈现增加趋势。3、结论无菌粉针和冻干粉针的光稳定性均高于水针剂型。表2光照4500LX氯磷定水针和粉针稳定性对比时间 类别 外观 含量 有关物质0天 水针 浅黄色澄清液体97.87本文档来自技高网...

【技术保护点】
氯磷定粉针剂，其特征在于：该氯磷定粉针剂包含作为活性成分的氯磷定，其规格为２５０ｍｇ～１ｇ／瓶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯宇霞，陈春在，谭剑平，
申请(专利权)人：北京昭衍新药研究中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]