新的噻唑并(4,5-D)嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术提供某些式（Ⅰ）的噻唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其制备方法以及其制备中使用的中间体、含有它们的药用组合物以及它们的治疗用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－d)嘧啶化合物的制作方法
本专利技术涉及某些噻唑并嘧啶酮化合物、其制备方法以及其制备中使用的中间体、含有它们的药用组合物以及它们的治疗用途。WO 98/08847和EP0778277各自公开了一系列可用作CRF拮抗剂的6，5-杂双环化合物。在各种疾病和紊乱(包括哮喘和变应性疾病)以及自身免疫病变(如风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要作用。这些小的分泌型分子是特征为保守四半胱氨酸基序的8-14kDa蛋白质的生长超家族。根据呈现的特征结构基序，可将该趋化因子超家族分为两种主要类型，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。区分它们的基础是在近NH对的半胱氨酸残基之间插入的单个氨基酸和序列相似性。C-X-C趋化因子包括几种嗜中性白细胞的有效的化学引诱物和激活剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不是嗜中性白细胞)的有效的化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(对激活作用、正常T表达和分泌的调节)、eotaxin和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用是由不同亚家族的G蛋白偶联受体介导的，其中这些受体表示为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CX3CR1。这些受体代表药物研制的良好的靶，原因是调节这些受体的药物可用于治疗如以上提及的那些疾病和紊乱。因此，本专利技术提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中R1代表C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或者C2-C6链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基的取代基取代；R2和R3各自独立代表氢原子或者C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或C2-C6链炔基，后四个基团可任选被一个或更多个独立选自以下的取代基取代(a)卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)任选含有一个或更多个选自O、S、NR8的原子的3-8元环，并且该环本身可任选被C1-C3-烷基或卤原子取代；或者(c)芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基和三氟甲基的取代基取代；R4代表氢原子、C1-C6烷基或者苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代，R5和R6独立代表氢原子或者C1-C6烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR14和-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、-NR15SO2R16的取代基取代，或者R5和R6与其相连的氮原子一起形成一个4-7元饱和杂环环系，该环系任选含有另一个选自氧和氮原子的杂原子，该环系可任选被一个或更多个独立选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SONR15R16、NR15SO2R16的取代基或者C1-C6烷基取代，C1-C6烷基本身可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-NR15R16和-OR17的取代基取代；R10代表氢原子或者C1-C6烷基或苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；以及R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17各自独立代表氢原子或者C1-C6烷基或苯基。除另有说明，在本说明书中，烷基或链烯基或者取代基中的烷基或链烯基部分可以是直或支链。芳基包括苯基和萘基。杂芳基包括含有一个或更多个选自N、S、O杂原子的5-或6-元芳环。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃。某些式(I)化合物可能存在立体异构体。需清楚的是本专利技术包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体及其混合物(包括外消旋体)。互变异构体及其混合物也形成本专利技术的一个方面。在上式(I)中，R1代表C3-C7碳环、C1-C8烷基、C2-C6链烯基或者C2-C6链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-C6烷基或三氟甲基的取代基取代。特别有利的式(I)化合物是那些其中R1代表任选取代的苄基的化合物。更优选R1代表苄基或被一个或更多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤原子取代的苄基。当R2和R3代表被一个或更多个任选含有一个或更多个选自O、S或NR8的原子的3-8元环取代的基团时，该基团的实例包括哌啶、吡咯烷、哌嗪和吗啉。优选R2和R3中的一个是氢，另一个是被羟基和一个或更多个甲基或乙基取代的C1-C8烷基。更优选R2和R3中的一个是氢，另一个是CH(CH3)CH2OH、CH(Et)CH2OH、C(CH3)2CH2OH或者CH(CH2OH)2。当R2和R3中的一个是氢，另一个是CH(CH3)CH2OH或CH(Et)CH2OH时，得到的式(I)化合物优选是(R)异构体形式。特别优选的本专利技术化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物7--5-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7-氨基]-5-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，(R)-7--5-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7--噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7-氨基]-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7-氨基]-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7-氨基]-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，7--5-硫基]噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7-噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，N-硫基]-2，3-二氢-2-氧代噻唑并嘧啶-7-基]氨基]乙基]甲磺酰胺，(+/-)-5-硫基]-7-氨基]噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，7-氨基]-5-硫基]噻唑并嘧啶-2(3H)-酮，5-硫基]-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］碳环、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或者Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基，这些基团各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］的取代基或者芳基或杂芳基取代，该芳基和杂芳基两者可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或三氟甲基的取代基取代； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立代表氢原子或者Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］碳环、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链炔基，后四个基团可任选被一个或更多个独立选自以下的取代基取代： （ａ）卤原子、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［７］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、－ＳＲ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］， （ｂ）任选含有一个或更多个选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［８］的原子的３－８元环，并且该环本身可任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基或卤原子取代， （ｃ）芳基或杂芳基，它们各自可任选被一个或更多个独立选自卤原子、氰基、硝基、－ＯＲ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［８］ＣＯＲ↑［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［８］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和三氟甲基的取代基取代； Ｒ↑［４］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者苯基，后二个基团可任选被一个或更多个独立选自卤原子、苯基、－ＯＲ↑［１１］和－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］的取代基取代； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立代表氢原子或者Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PA维利斯，RV邦纳特，SF亨特，IAS沃尔特斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]