赛利可喜的多态晶型制造技术

提供包括一种或更多口服释放剂量单位、每个包括治疗有效量的低水溶性的选择性环加氧酶－２抑制化合物的药物组合物，其中该化合物以固体颗粒形式存在，以重量计这些颗粒的约２５％至１００％小于１ｍｍ。该组合物可用于治疗或预防环加氧酶－２介导的病症和疾病，并且具有希望的快速起始治疗作用的特别优点。描述了赛利可喜的新的Ｉ型和ＩＩ型的晶型。该晶型相对于赛利可喜其它的固态型具有独特的化学和物理性质，并且其特征在于它们的粉末Ｘ－射线衍射（ＰＸＲＤ）图谱、差示扫描量热分析图以及其它的物理特征。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请参照本专利申请要求1999年12月9日提交的美国临时专利申请第60/169856系列号的优先权。本专利技术属于环加氧酶-2抑制药剂领域，并且具体涉及到赛利可喜(celecoxib)的新的I型和II型晶型，制备这些赛利可喜晶型的方法、含有这些赛利可喜晶型的药物组合物和治疗和/或预防环加氧酶-2介导的病症和/或疾病(包括病症和疾病)的方法。还有报道具有治疗和/或预防用于选择性环加氧酶-2抑制作用的其它化合物是如Ducharme等人在美国专利号5,474,995报道的取代的(甲磺酰基)苯基呋喃酮，例如包括化合物3-苯基-4--5-H-呋喃-2-酮，本文也称为罗弗可喜(rofecoxib)，它具有如下结构 Balley等人在美国专利号5,981,576公开了所述可用作环加氧酶-2-抑制剂的更多的(甲磺酰基)苯基呋喃酮，包括3-(1-环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4--5-H-呋喃-2-酮和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4--5-H-呋喃-2-酮。欧洲专利申请号0863134公开了可用作环加氧酶-2抑制剂的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3--2-环五亚甲基-1-酮。在国际公布号WO99/55380中尤其公开了具有如下结构的可用作环加氧酶-2抑制化合物 许多选择性环加氧酶-2抑制化合物包括赛利可喜、德拉可喜、瓦德可喜和罗弗可喜，其是疏水性的并在水中具有低溶解度。在将这样的化合物配制成口服给药时具有实际的困难，特别在希望或需要快速产生治疗作用的情况下更是如此。说明性地，由于赛利可喜独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其结晶结构有关的因素，包括粘结性、低堆密度和低压缩性，而使将其配制成用于对受治疗者有效口服给药的制剂变得复杂化。赛利可喜异乎寻常地不溶于含水介质中。例如，当以胶囊形式口服给药时，未配制的赛利可喜是不容易溶解和分散的，因而不利于在胃肠道中快速吸收。另外，当在压片机冲模上压片时，具有易形成粘性长针状体结晶的晶态的未配制的赛利可喜容易熔合成整块物质。甚至当与其它物质混合时，赛利可喜结晶体容易与其它物质分离，并且在所述组合物混合过程中聚结成块，产生不均匀混合的含有不需要的赛利可喜大聚集体的组合物。因此，制备具有所需混合均匀性、含有赛利可喜的药物组合物是困难的。而且，在制备含有赛利可喜的药物组合物中，还会遇到处理问题。例如，赛利可喜的低堆密度使得在配制药物组合物过程中难于处理所需要的小量物质。因此，在制备含有赛利可喜的适宜的药物组合物和剂量形式，特别是口服释放剂量单位时，有大量相关的问题需要解决。尤其，对于与未配制的赛利可喜或其它赛利可喜组合物而言，含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂需要具有一种或多种下列特性(1)改进溶解度；(2)缩短崩解时间；(3)缩短溶解时间；(4)降低片剂碎性；(5)增加片剂硬度；(6)改进湿润性；(7)改进可压缩性；(8)改进液体和颗粒固体组合物的流动性；(9)改进成品组合物的物理稳定性；(10)降低片剂或胶囊剂的大小；(11)改进混合均匀度；(12)改进剂量均匀度；(13)在封装胶囊和/或压片过程中，改进重量差异的控制；(14)增加湿法制粒组合物的颗粒密度；(15)减少湿法制粒的水需要量；(16)减少湿法制粒的时间；和(17)减少湿法制粒混合物的干燥时间。进一步地，特别需要能比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更快地起效的含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂。达到快速开始治疗作用的程度与例如药物的最高血清浓度(Cmax)及口服给药后达到最高血清浓度的最短时间(Tmax)的药物动力学参数相关，特别需要这样的含有赛利可喜的低水溶性的环加氧酶-2抑制药物的口服释放制剂，它能提供比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更大的Cmax和/或更早的Tmax。如本文以下指出，在非常广范围的环加氧酶-2介导的病症和疾病中指出了或潜在地指出了以包括赛利可喜的选择性环加氧酶-2抑制剂的治疗。提供显示与快速发挥治疗作用一致的药物动力学的制剂是有益的，特别对于希望或需要及早减轻疼痛或其它症状的急性疾病的治疗更是如此。这样的制剂在治疗环加氧酶-2介导的病症和疾病中会显示显著的进步性。包括赛利可喜的在水中低溶解性的环加氧酶-2抑制药物最通常制备成固体微粒剂。药物单独的或初级粒子可分散在液体介质中，如在悬浮制剂中，或者可聚集形成可被包覆的二级粒子或颗粒，以提供胶囊剂型，或者经压片或模压以提供片剂剂型。制备具有所需范围的初级粒度，或具有所需平均粒度大小，或具有粒度分布的特征在于如D90的参数的药物制剂的各种方法在本领域中是公知和常用的。本文D90定义为对直径的线性测量，制剂中占体积90％的颗粒具有的体积值，在粒子的最长尺寸上，其值小于那样的直径。为了实用的目的，基于90％重量测量的D90比按体积测量的通常更合适。为了与优先公开文本一致，本文定义的术语“微粒”和“毫微粒(nanoparticle)”与Courteille等人在美国专利号5,384,124定义的一致，分别指具有在1mm和2000mm之间的直径和小于1mm(1000nm)直径的粒子。按照美国专利号5,384,124，微粒和毫微粒的制剂，“主要用于延迟活性要素的溶解”。然而，Liversidge等人在美国专利号5,145,684公开了所述毫微粒组合物以提供药物“出乎意料的高生物利用度”，特别是在如水等液体介质中具有低溶解度的药物。国际公布号WO93/25190提供大鼠研究得到的药物动力学数据，它显示毫微粒(平均粒度240-300nm)口服给药具有明显高于微粒(平均粒度20-30mm)给药的吸收的表现速率。制备治疗剂的毫微粒组合物的许多方法是公知的。通常这些方法采用机械方式，例如磨碎或碾磨，以减小粒度至毫微级(小于1mm)范围，或从溶液中沉淀毫微级的粒子。可举例说明的方法公开在下列独立的文献中Violanto & Fischer的美国专利号4,826,689，上述引用的Liversidge等人的美国专利号5,145,684，Na & Rajagopalan的美国专利号5,298,262，Liversidge等人的美国专利号5,302,401，Na & Rajagopalan的美国专利号5,336,507，Illig & Sarpotdar的美国专利号5,340,564，Na & Rajagopalan的美国专利号5,346,702，Hollister等人的美国专利号5,352,459，Lovrecich的美国专利号5,354,560，上述引用的Courteille等人的美国专利号5,384,124，June的美国专利号5,429,824，Bosch等人的美国专利号5,510,118，Eickhoff等人的美国专利号5,518,738，Ruddy & Eickhoff的美国专利号5,503,723，De Castro的美国专利号5,534,270，Canal等人的美国专利号5,536,508，Liversidge等人的美国专利号5,552,160，Eickhoff等人的美国专利号本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种赛利可喜的Ⅰ型晶型。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂纳多J菲罗，巴特里夏J米亚科，
申请(专利权)人：药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]