心律失常的预防剂或药物制造技术

心律失常的预防剂或治疗剂，它含有作为活性成分的ｃＰＬＡ＃－［２］抑制剂，例如由通式（Ｉ）表示的化合物，其中Ｒ＃＋［１］表示任选取代的芳烷基等；Ｚ表示－Ｓ－等；Ｘ＃＋［１］表示－（ＣＨ＃－［２］）ｓ－Ｎ（Ｒ＃＋［１８］）－ＣＯ－（其中Ｒ＃＋［１８］是氢原子等，ｓ是０到３的整数）等；Ｘ＃＋［２］表示任选取代的亚芳基等；Ｘ＃＋［３］表示一个单键等；Ａ、Ｂ和Ｅ各自独立地表示氧原子或硫原子；Ｄ表示氢原子等；Ｙ＃＋［１］表示－（ＣＨ＃－［２］）ｍＣＯ－（ｍ是０到３的整数）等；以及Ｙ＃＋［２］表示任选取代的芳基等。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有作为活性成分的cPLA2(胞质磷脂酶A2)抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。
技术介绍
心律失常是一种由通道基因异常或后天性疾病导致离子通道机能障碍、人为病理条件下或诱导结构或表达改变的所述通道改型所引起的疾病。作为心律失常的治疗剂，现在所使用的是局部麻醉剂(如，利多卡因等)、β受体阻滞剂(如，普萘洛尔等)和钙通道阻滞剂(如，维拉帕米等)。其它药剂包括Na通道抑制剂、Ca通道抑制剂和Na-H交换抑制剂。在Coron.Artery Dis.8，19-27(1997)中描述了溶血磷脂诱发心律失常的可能性，却没有任何有关cPLA2抑制剂的描述。已公开了作为cPLA2抑制剂的吲哚衍生物(WO98/08818)、苯衍生物(EP544488，JP Laid-Open No.286852/93)、三氟甲基酮衍生物(JPLaid-Open No.268153/97)、氮杂螺(azaspiro)衍生物(JP Laid-OpenNo.110835/97)、吡咯烷衍生物(WO97/05135、WO98/33797)等。然而，有关这些化合物的治疗或预防心律失常的应用此处均没有具体的描述。专利技术公开本专利技术提供了含有作为活性成分的cPLA2抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。本专利技术涉及I)含有作为活性成分的cPLA2抑制剂的治疗或预防心律失常的组合物。更详细地说，本专利技术涉及II)到VIII)。II)一种含有作为活性成分的由式(I)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的组合物 其中R1是氢原子、低级烷基、任选取代的芳基、与非芳族烃环或非芳族杂环稠合的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基羰基或任选取代的杂芳基；Z是-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、CONHCH2-、-N(R16)-(其中R16是氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基低级烷基或芳烷基)或键；X1是-(CH2)q-CO-(其中q是0到3的整数)、-(CH2)r-CO-N(R17)-(其中R17是氢原子或低级烷基，并且r是0到3的整数)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(其中R18是氢原子或低级烷基，s是0到3的整数)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(其中R19是氢原子或低级烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(其中R20是氢原子、低级烷基或酰基)、亚烷基、亚烯基(alkenylene)或键；X2是任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基、杂环-二基、-C≡C-或键；X3是亚烷基、亚烯基或键；A、B和E各独立为氧原子或硫原子；D是氢原子或羟基低级烷基；Y1是-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或键；m是0到3的整数；n是1到3的整数；Y2是氢原子、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的环烷基、任选取代的低级环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的氨基；虚线(---)表示存在或不存在键；波浪线(～)表示D至E的顺式或反式构型。III)一种含有作为活性成分的由式(II)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的组合物 其中R1、X1、X2、X3、D、Y1、虚线(---)和波浪线(～)如上述所定义。Y3表示下列结构式 或 其中R2和R3都是氢原子或一个是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的环烷基，而另一个是氢原子或低级烷基；R4、R5、G环、J环和L环各自独立是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或环烯基；虚线(---)表示存在或不存在键；p是0到2的整数。IV)一种含有作为活性成分的由式(III)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(～)如上述所定义。V)一种含有作为活性成分的由式(IV)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物 其中R1、Z、X1、X2、X3、Y3、B和波浪线(∽)如上述所定义。VI)一种含有作为活性成分的由式(V)表示的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)的组合物 其中R1、Z、R18、X3、Y3、B和波浪线(∽)如上述所定义。VII)一种含有作为活性成分的化合物、其前药、其药学上可接受的盐或水合物的治疗或预防心律失常的III)到VI)的任何一种组合物，其中Z是-S-或-N(R16)-(其中R16如上述所定义)，X3是键，R1是任选取代的芳烷基，Y3由下列式表示 其中R5为任选取代的芳基。VIII)治疗或预防心律失常的I)到VII)的任何一种组合物，其中所述心律失常发生在局部缺血再灌注以后。IX)I)的cPLA2抑制剂或II)到VII)的任何一种化合物在制备用于治疗心律失常的药用组合物中的用途。X)一种治疗哺乳动物包括人类的心律失常的方法，它包括以药学上的有效量给予所述哺乳动物I)的cPLA2抑制剂或II)到VII)的任何一种化合物。本文使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。本文使用的术语“低级烷基”意指C1-C10直链或支链烷基。优选C1-C6直链或支链烷基作为低级烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、(2，6-二甲基庚烷)-4-基等。对于R1、R2、R3、R17、R18、R19和R20，优选甲基、乙基、正-丙基、异丙基和(2，6-二甲基庚烷)-4-基作为低级烷基。特别优选甲基。对于R16的低级烷基的实例是甲基、乙基、异丙基、异丁基和异戊基。优选异丙基、异丁基和异戊基。对于R16，术语“C3到C8环烷基低级烷基”意指用C3到C8环烷基(如，环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环庚基和环辛基)取代的上述“低级烷基”。其实例是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。本文使用的术语“环烷基”意指C3-C7环烷基。所述环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基、环己基和环庚基。特别优选环戊基和环己基。本文使用的术语“环烯基”意指在所述环中有一个或多个不饱和键的C3-C7环烯基。所述环烯基的实例是环丙烯基、环戊二烯基、环己烯基等。优选环己烯基。本文使用的术语“非芳族杂环”意指在环上含有一个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子的5-7元非芳族环，或为包含二个或多个此类环的稠环。所述非芳族杂环的实例是吡咯烷酮、哌啶、哌嗪、八氢喹啉、四氢呋喃、四氢吡喃等。本文使用的术语“芳基”意指单环或稠合芳族烃环或含有连续键连接的二个或更多个单环芳族烃环的基团。所述芳基的实例是苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、茚基、2-对-三联苯、2-间-三联苯、2-邻-三联苯、蒽基、菲基等。优选苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有作为活性成分的ｃＰＬＡ↓［２］抑制剂的用于治疗或预防心律失常的组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：濑野薰，堀洋三，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]