含托特罗定的药物制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，其中，该制剂显示了，在ｐＨ６．８的磷酸盐缓冲液中１８小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约８０％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达２４小时。本发明专利技术还涉及所述药物制剂在治疗活动过度的膀胱障碍和胃肠障碍中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及施用托特罗定或托特罗定相关的化合物的药物制剂，还涉及这种制剂的医疗应用。相当一部分(5％～10％)成年人遭受膀胱的活动过度或不稳定(也常称为尿失禁)的痛苦。不稳定的或活动过度的膀胱的症状包括强迫失禁、尿急和尿频。活动过度的膀胱(尤其是所谓的尿急)，随着年龄的增大更加严重。假如不稳定的或活动过度的膀胱是在膀胱的注入过程中由形成膀胱肌层(逼尿肌)的平滑肌纤维束不可控制的收缩引起的。这些收缩主要是由蕈毒碱性胆碱能受体控制的，而不稳定的或活动过度的膀胱的药理治疗一直基于蕈毒碱性受体拮抗剂。长期以来，选定的药物是奥昔布宁。然而，最近上市了一种改良的蕈毒碱性受体拮抗剂，即托特罗定，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，用于治疗不稳定的或活动过度的膀胱的强迫失禁和其它症状。托特罗定及其主要活性代谢物(托特罗定的5-羟甲基衍生物，主要是它的治疗效果)比奥昔布宁的副作用更少(尤其是在引起口干的倾向方面)。虽然托特罗定与奥昔布宁在膀胱中是等效的，但它与唾液腺的蕈毒碱性受体的亲和力比奥昔布宁的低八倍，例如参见，Nilvebrant，L.等，欧洲药物学杂志(European Journal of Pharmacology)，327(1997)，195～207。下列文献描述了托特罗定在人体中的选择性作用Stahl，M.M.S.等，神经泌尿学与尿动力学(Neurourology and Urodynamics)，14(1995)，647～655，以及Bryne，N.，国际临床药理学与治疗学杂志(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)，Vol.35，No.7(1995)，287～295。目前市场上托特罗定的施药形式是膜衣片，它包含1毫克或2毫克供在胃肠道立即释放的托特罗定L酒石酸盐，建议的剂量通常是2毫克(一天两次)。虽然提到的副作用(例如口干)比奥昔布宁的低得多，但仍然存在(尤其是高剂量时)。我们的共同未决国际申请PCT/SE99/01463涉及通过控释制剂施用托特罗定和托特罗定的相关化合物，它基于这一发现，即，与奥昔布宁的情况相反，通过长时期可控释放托特罗定(例如通过一天一次的施药形式)，基本消除托特罗定及其活性代谢物的最高血清水平，同时保持对膀胱的期望的治疗效果，确实使(已经较低的)副作用(尤其是口干)显著减小(与在相同时期内从同样总剂量的迅速释放药片获得的结果相比)。换句话说，消除活性部分的最高血清水平影响副作用(尤其是口干)，比对逼肌活性的期望效果大，同时，血清浓度变平并不会导致活性的丧失或尿潴留发病率的升高或其它安全问题。因此，除了可控释放施药的方便优势外，还可以(i)对给定的托特罗定总剂量来说，减少副作用(例如口干)，或者(ii)对给定的可接受的副作用水平来说，提高托特罗定的剂量来提高对膀胱的作用(如果需要的话)。我们的上述PCT/SE99/01463公开了活动过度的膀胱的治疗，即，通过施用送递托特罗定、托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的控释制剂以致保持活性部分的基本恒定的血清水平达至少24小时。本专利技术基于这一意外的发现，即，通过口服在少于约18小时内释放主要含量的活性化合物的控释药物制剂，尤其是该制剂在下文规定的条件下18小时后体外释放不少于约80％时，可使活性部分保持基本恒定的血清水平保持24小时。一方面，本专利技术因此提供了一种含有作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，其中，该制剂显示了，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中18小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达24小时。本专利技术第二方面涉及所述药物制剂在治疗选自活动过度的膀胱(尤其包括尿失禁和夜尿症)和胃肠障碍的障碍或疾病方面的应用。本专利技术第三方面涉及托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐在制备本专利技术上述第一方面的药物制剂方面的应用。优选的是，在15小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的释放部分不少于约80％，特别是在12小时后不少于约80％。另一方面，在1小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分优选不多于约50％，特别是不多于约30％。在3小时后托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分优选是约30％～95％，特别是约40％～约85％。可能优选的是，在7小时后，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分不少于约50％，特别是不少于约80％。在所述药物制剂体外释放分布的一个实例中，托特罗定、托特罗定的相关化合物或其盐的体外释放部分在1小时后少于约50％，3小时后是约30％～约95％，而在7小时后多于约50％。上文涉及的体外释放测试条件是进行药物释放试验的条件，该试验利用美国药典(USP)装置1(旋转篮)在100rpm下，用900毫升pH6.8和37℃的脱气(deareated)磷酸盐缓冲液，其中，该磷酸盐缓冲液是按USP 23的第2049～2050页的描述制备的。磷酸盐缓冲液名义上含0.05M磷酸盐。对于托特罗定及其相关化合物来说，术语“活性部分”指下列组分的游离的或未结合的(即，未与蛋白质结合的)浓度之和(i)托特罗定及其活性代谢物，当施用托特罗定(或前体药物形式)时；或者(ii)托特罗定及其活性代谢物和/或托特罗定的(S)对映体及其活性代谢物，当施用相应的外消旋物(或前体药物形式)时；或者(iii)活性代谢物，当施用托特罗定的(R)-5-羟甲基代谢物(或前体药物形式)时；或者(iv)托特罗定的(S)对映体及其活性代谢物，当施用所述(S)对映体(或前体药物)时；或者(v)活性(S)代谢物，当施用(S)-5-羟甲基代谢物时。关于活性部分的血清水平的术语“基本恒定的”表示，在控释制剂施药后，血清分布图基本上不表现任何实质的峰值。这也可用数学方法表达，即，参考关于(未结合的)活性部分(或相关的活性部分总和)的血清浓度的“波动指数”(FI)，此处的波动指数按下列公式计算FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ式中，Cmax和Cmin分别是活性部分的最大浓度和最小浓度，AUCτ是血清浓度分布曲线(浓度对时间的曲线)下方的面积，而τ是时间τ期间剂量间隔的长度。本专利技术的可控释放制剂容易使平均波动指数(就n至少是30来说)不高于约2.0，更优选不高于约1.5，特别是不高于约1.0(例如不高于约0.8)。对于托特罗定及其5-羟甲基代谢物来说，24小时接触，表示为AUC未结合的活性部分(托特罗定加代谢物)通常在约5～约150nM*h，优选约10～约120nM*h范围内，这取决于具体患者所需的剂量。指示的界限基于活性部分的未结合浓度的计算，假定未结合部分是3.7％(对于托特罗定)和36％(对于5-羟甲基代谢物)(Nilvebrant，L.等，生命科学(Life Sciences)，Vol.60，Nos.13/14(1997)，1129～1136)。相应地，对于托特罗定及其5-羟甲基代谢物，活性部分(托特罗定加代谢物)的平均未结合(血液)血清或血浆水平通常在约0.2～约6.3nM本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含作为活性组分的托特罗定或托特罗定的相关化合物或其药理上可接受的盐的药物制剂，该制剂显示了，在ｐＨ６．８的磷酸盐缓冲液中１８小时后，所述活性组分受控制的体外释放不少于约８０％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平达２４小时。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L尼尔维布兰特，B哈伦，B奥尔森，J斯卓姆博姆，T格仁，A林伯格，M威克伯格，
申请(专利权)人：法马西雅公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]