眼科手术用灌流液制剂制造技术

在进行白内障手术、眼内植晶体移植手术、青光眼手术、玻璃体手术以及全层角膜手术时可以在手术过程中、手术结束后有效保护眼组织和角膜内皮细胞的具有优良的人体安全性的一液型眼科手术用灌流液制剂。此制剂为含有选自Ｄ－３－羟基丁酸及其盐的至少１种化合物、碳酸氢盐以及甘油磷酸钙的水溶液，而且在苛刻的温度条件下制剂保持稳定。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有优良的机体安全性和制剂稳定性的一液型眼科手术用灌流液制剂。具体而言，就是可用来保护眼内组织、吸除眼内手术残留物以及防止角膜上皮和结膜干燥以便使白内障手术、眼内植晶体移植手术、青光眼手术、玻璃体手术以及全层角膜手术等安全有效地进行的一液型眼科手术用灌流液制剂。为达到这种灌流液的使用目的，将其制成制剂时有以下几个注意点1)对眼内组织和角膜内皮细胞进行渗透压和pH的生理学调节；2)添加无机盐和能量物质等房水成分；3)生物学上的安全性；4)制剂要在室温下可以长时间保存。目前市场上的眼科手术用灌流液制剂中，有以羟谷胱甘肽(ォキシグルタチォン)为有效成分配制的商品，和基本上以碳酸氢根离子为缓冲成分的商品。但是，这些都是使用时必须进行混合的二液性制剂，而且因为不含有效保护角膜内皮的成分，所以在制剂的稳定性、使用的简便性以及有效性方面还有不少亟待解决的问题。另外还有以能量物质3-羟基丁酸为主要成分的眼科手术用灌流液制剂，如美国专利第5,116,868号和美国专利第5,298,487号说明书所公开者。但是，该专利说明书的制剂未加入对保持角膜内皮功能必不可少的碳酸氢根离子。该说明书上给出的理由是，3-羟基丁酸经代谢后产生CO2，CO2转变为碳酸氢根离子，所以碳酸氢根离子可以自动提供，而且如果制剂中含有碳酸氢根离子，就会因为CO2的分压而引起制剂的pH变化和不稳定，也就是说不必预先将碳酸氢根离子加在制剂中。本专利技术中用作有效成分的D-3-羟基丁酸或其盐，众所周知是人类和其他大多数哺乳类动物的机体组成成分，在肝脏在脂肪酸的氧化过程中生物合成，通过血液运送到角膜等肝脏外的末梢组织，被用作高效的能量物质(参照レ-ニンジャ-新生化学第2版，p625，1993年，以及NATURE，No.4841，p597，1962年)。而且此物质对于角膜组织来说，是比葡萄糖有效得多的产能底物(参照TRANSPLANTATION，57，p1778～p1785，1994年)。有文章指出D-3-羟基丁酸及其盐作为医药品时，用作输液的组成成分，给处于生物体蛋白异化作用亢进状态以及身体病症加重的病人补充营养(参照特开平2-191212号公报)。特开平11-5737号公报涉及以含有D-3-羟基丁酸及其盐中至少一种化合物以及碳酸氢盐为主要特征的眼科手术用灌流液制剂。本专利技术的另一目的是提供除具有上述优良特性之外，在温度非常苛刻的条件下也保持稳定的一液型眼科手术用灌流液制剂。本专利技术的其他目的以及优点通过以下内容可以明了。本专利技术的上述目的和优点是通过特征在于含有选自D-3-羟基丁酸及其盐类中的至少一种化合物、碳酸氢盐和甘油磷酸钙的一液型眼科手术用灌流液制剂来实现的。附图的简要说明附图说明图1表示3-羟基丁酸(以下也称3-HBA)的光学异构体对角膜的保护作用的结果(体外(in vitro)实验)。图2表示甘油磷酸离子和磷酸离子对角膜的保护作用的结果(体外实验)。图3表示甘油磷酸钙对角膜的保护作用的结果(体外实验)。图4表示碳酸氢根离子对角膜的保护作用的结果(体外实验)。图5表示D-3-HBA·Na和葡萄糖对角膜的保护作用的结果(体外实验)。图6表示本专利技术溶液和对照液中角膜厚度随时间的动态变化量。图7表示本专利技术溶液和对照液的视网膜电图(以下简称ERG)a波的随时间的动态潜时。图8表示本专利技术溶液和对照液的ERG b波的随时间的动态潜时。专利技术的详细说明以下就本专利技术的制剂作详细说明。根据3-羟基丁酸的化学结构式的C3位的绝对立体构型，有D型、DL型、L型。其中本专利技术用的是可以最大限度地发挥眼科手术用灌流液制剂的有效性的D型。这是因为，角膜内皮细胞的活化作用是该制剂有效性的评价方法之一，通过考察各光学异构体的此项活性差别，结果发现D型有活性，而L型几乎无活性，而如果用DL型则由于L型无活性所以比用D型的时候活性低。将乙酰乙酸酯类的酮基用钌-光活膦配合物作为催化剂进行不对称氢化，接着进行酯类的碱水解，就可以很容易地以高不对称反应收率合成D-3-羟基丁酸及其盐，因此可以廉价地获得此化合物(参考特公平6-99 367号公报)。本专利技术中的D-3-羟基丁酸的盐优选水溶性盐，例如钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锂盐、L-赖氨酸盐、L-组氨酸盐以及L-精氨酸盐等。D-3-羟基丁酸及其水溶性盐可以是单独使用，也可以是2种以上组合在一起使用。本专利技术中D-3-羟基丁酸和/或其盐的水溶液制剂的浓度优选0.01mM以上，低于200mM，更优选1mM以上、低于100mM，特别优选5mM以上、低于40mM。本专利技术中，通过配合使用碳酸氢盐，可以明显有效抑制角膜溶胀，而抑制角膜溶胀是用以维持角膜机能的重要指标。实验中，从家兔体内摘取巩角膜片，用加有碳酸氢盐的制剂和未加碳酸氢盐的制剂培养并检测角膜厚度变化，结果发现加有碳酸氢盐的制剂使角膜的状态基本恢复到正常状态，而用未加碳酸氢盐的制剂则使角膜加速溶胀，不能保护角膜。而且，用家兔眼睛做体内(in vivo)实验也是同样结果，加有碳酸氢盐的制剂使角膜基本恢复到正常状态，而未加碳酸氢盐的制剂则使角膜加速溶胀。以上事实表明，加有D-3-羟基丁酸的本专利技术制剂中必须加入碳酸氢盐(碳酸氢根离子)。碳酸氢盐优选碳酸氢钠或碳酸氢钾。碳酸氢盐的浓度以碳酸氢根离子计，优选0.01mM以上、低于100mM，更优选1mM以上、低于60mM，特别优选10mM以上、低于60mM。本专利技术中，为提高苛刻的温度条件下制剂的稳定性，用甘油磷酸钙代替房水必须成分磷酸离子以及钙离子作为灌流液成分。甘油磷酸离子在一般环境下在水溶液中几乎不会解离成磷酸离子，却完全可以发挥与磷酸离子同等的作用。另外，在水溶液中，在苛刻的温度条件下，如果是磷酸离子则有可能会和钙离子反应生成沉淀，而甘油磷酸离子就不会有这样的沉淀生成。而且发现，将D-3-羟基丁酸离子和甘油磷酸离子一起使用可以更加有效地保持角膜机能。甘油磷酸钙的浓度优选0.1mM以上、低于50mM，更优选1mM以上、低于10mM。当然本专利技术中钙离子和甘油磷酸离子的浓度肯定是相同的。本专利技术制剂优选含有葡萄糖作为其他能量物质。本专利技术用D-3-羟基丁酸和/或其盐作为能量物质，但是相比单独使用D-3-羟基丁酸和/或其盐，与葡萄糖一起使用更能提高对角膜的活化效果。葡萄糖的浓度优选0.01mM以上、低于50mM，特别优选0.1mM以上、低于20mM。本专利技术优选还含有柠檬酸及其盐(柠檬酸离子)。加入柠檬酸是为了起到调节pH和作为稳定剂的作用。柠檬酸离子可以柠檬酸的形式提供，也可以是以柠檬酸钠、柠檬酸钾之类的形式提供。本专利技术中将碳酸氢盐-柠檬酸离子组合起来也起到缓冲剂的作用。本专利技术中，用柠檬酸的优点是，调配制剂时不需要对pH进行最后的微调，而用柠檬酸盐对最后的pH微调也毫无问题。柠檬酸离子的浓度优选0.01mM以上、低于50mM，更优选0.1mM以上、低于10mM。柠檬酸离子浓度在此范围内时，在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下过6个月pH也几乎无任何变化。本专利技术灌流液制剂中最好适当使用存在于人体房水中的无机盐类、用于调节渗透压和pH使其与眼内组织和角膜内皮细胞保持一致的等渗剂、缓冲剂和稳定剂等。本专利技术中的无机盐类和等渗剂可以是除上述钙盐之外的镁盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一液型眼科手术用灌流液制剂，其特征在于含有选自Ｄ－３－羟基丁酸及其盐的至少１种化合物、碳酸氢盐和甘油磷酸钙。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：米田丰秋，中山能雄，见市博明，齐藤文郎，中村滋，
申请(专利权)人：欧得士株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]