环状季铵化合物制造技术

一方面，本发明专利技术涉及某些环状季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和／或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途，例如式（Ｉ）化合物，其中ｎ是一个０至４的整数；Ｒ＃－［１］和Ｅ各自独立地选自－ＣＨ＃－［２］－Ｒ＃－［１６］和一个由式（ＩＩ）代表的一个基团。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的
技术介绍
长时间以来，含有一种有效镇咳剂例如可待因的常用咳嗽制剂被用于减轻咳嗽症状。但是可待因有多种不良的副作用。因此，本专利技术涉及具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种通过向需要的动物给予一种有效量的本专利技术的化合物或药物组合物，治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法。本专利技术的总结本专利技术已经克服了现有技术上的难题，本专利技术提供具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种向包括人的温血动物给予这些化合物和药物组合物的方法。本专利技术涉及被发现可用于治疗和/或预防咳嗽的环状季铵化合物。一方面，本专利技术涉及某些环状季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的方法，此方法包括向一种需要的温血动物给予某些环状季铵化合物。另一方面本专利技术涉及某些新的环状季铵化合物，它们可用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。另一方面本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有有效量的某些新的环状季铵化合物，以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。附图的简要说明附附图说明图1是一个显示用于咳嗽测定的实验仪器布置的流程图；以及附图2A和2B是一只豚鼠在接受柠檬酸气雾剂处理所表现的特异性反应期间，来源于差压传感器的扩大比例的压力变化记录。本专利技术的详细描述在此应用的下列名词的含义如下“烷基”指含有指定数目碳原子并具有一个附着点的支链或无支链烃片段。实例包括正丙基(一个C3烷基)、异丙基(也是一个C3烷基)和叔丁基(一个C4烷基)。“烷氧基烷基”指一个烷氧基取代的亚烷基。例如，甲氧乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)两者均是C3烷氧基烷基。“亚烷基”指一个二价基团，它是含有指定数目碳原子并具有两个附着点的支链或无支链烃片段。一个实例是丙烯(-CH2CH2CH2-)，它是一个C3亚烷基。“芳烷基”指一个亚烷基，其中一个附着点连接一个芳基。一个实例是苯甲基(C6H5CH2-)，它是一个C7芳烷基。“烷酰氧基”指一个酯取代基，其中醚氧是连接此分子的位点。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)-O-)，它是一个C3烷酰氧基；以及乙酰氧基(CH3C(O)-O)，它是一个C2烷酰氧基。“烷氧基”指一个烷基取代的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)，它是一个C1烷氧基。“烷氧基羰基”指一个酯取代基，其中羰基碳是连接此分子的位点。实例包括乙氧基羰基(CH3CH2OC＝O)，它是一个C3烷氧基羰基；以及甲氧基羰基(CH3OC(O)-)，它是一个C2烷氧基羰基。“芳基”指具有至少一个环的芳基，该环具有一个共轭π电子系统，并且包括碳环芳基、杂环芳基(也称作杂芳基)和联芳基，它们均可被任意取代。本专利技术化合物一般优选碳环芳基，其中苯基和萘基是优选的碳环芳基。“环烷基”指一种环，它可以是饱和或不饱和的，并且是完全由碳原子形成的单环、二环或三环。一个实例是环戊烯基(C5H7-)，它是一个五碳不饱和环烷基。碳环”指可以是一个芳基环或环烷基环的环，两者定义如上。“硫代烷基”指一个烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)，它是一个C1硫代烷基。可用本专利技术治疗的咳嗽的病因没有特殊的限制，而且实际上可包括任何呼吸性疾病，例如慢性阻塞性肺病、肺结核、支气管炎、呼吸道恶性肿瘤、哮喘、变态反应、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、异物存在、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管狭窄、吸入刺激物、吸烟者咳嗽、慢性无痰性咳嗽、赘生物咳嗽、由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗引起的咳嗽等。也可为不明原因引起的咳嗽。本专利技术描述了某些环状季铵化合物以及它们作为镇咳剂的用途。本专利技术涉及此发现下式(I)的环状季铵化合物及其可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或药物前体，适用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。因此，第一方面，本专利技术涉及一种治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或药物前体 其中，n是一个0至4的整数；R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(II)表示的基团 其中，R2、R3、R4、R5、R6和R16各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，并且q是一个0至8的整数，A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的环状系统 其中R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、N和S，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；或者当Z是N时，X可以是Z的一个直接键，或者当Z是N并且X不是Z的一个直接键时，Z可以与R15直接键合，R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苯甲基；并且X为N-R6，除外A中的Z是氮并且X是Z的一个直接键的情况；Y是式(I)含氮杂环中任意一个碳原子上的一个基团，并且各自独立地选自氢、-CH2-R16和一个由下式(II)代表的基团 其中R2、R3、R4、R5、R6和R16各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，并且q是一个0至8的整数；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的环状系统 其中R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、N和S，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；或者当Z是N时，X可以是Z的一个直接键，或者当Z是N并且X不是Z的一个直接键时，Z可以与R15直接键合，R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苯甲基；并且X为N-R6，除外A中的Z是氮并且X是Z的一个直接键的情况；An-是一种药物可接受酸的酸加成盐或来源于一种可药用盐的阴离子；条件是当Y不代表式(II)时，R1和E不能均为-CH2-R16。在本专利技术的一个优选方面，本专利技术涉及一种上面第一方面中所述的方法，其中式(I)中的n是1或2。在本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和／或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式（Ⅰ）化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或药物前体：＊＊＊ （Ⅰ）其中，ｎ是一个０至４的整数；Ｒ↓［１］和Ｅ各自独立地选自－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１６］和一个由下式（Ⅱ）表示的基团：＊＊＊ （Ⅱ）其中，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［１６］各自 独立地选自氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］羟烷基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳烷基；ｐ是一个０至８的整数，并且ｑ是一个０至８的整数，Ａ选自Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１３］碳环和选自式（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）、（Ⅸ）和（Ⅹ）的环状系统：＊＊＊其中Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立地选自溴、 氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷基、芳基和Ｎ（Ｒ↓［１３］，Ｒ↓［１４］），其中Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，而且Ｚ选自ＣＨ、ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｎ和Ｓ，其中当Ｚ是ＣＨ时，Ｚ可以与Ｘ直接键合；或者当Ｚ是Ｎ时，Ｘ可以是Ｚ的一个直接键，或者当Ｚ是Ｎ并且Ｘ不是Ｚ的一个直接键时，Ｚ可以与Ｒ↓［１５］直接键合，Ｒ↓［１５］选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、芳基和苯甲基；并且Ｘ为Ｎ－Ｒ↓［６］，除外Ａ中的Ｚ是氮并且Ｘ是Ｚ的一个直接键的情况；Ｙ是 式（Ⅰ）含氮杂环中任意一个碳原子上的一个基团，并且各自独立地选自氢、－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１６］和一个由下式（Ⅱ）代表的基团：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［１６］各自独立地选自氢 、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷氧基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］羟烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LSL乔伊，GN比特奇，CP佩吉，
申请(专利权)人：UCB法奇姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]