丙烯羧酸偕胺肟衍生物,其制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术涉及新的丙烯羧酸偕胺肟衍生物及其Ｎ－氧化物和／或几何异构体和／或旋光异构体和／或药用酸加成盐和／或季铵盐衍生物。这些新的化合物适于治疗与氧和／或能量缺乏有关的病症、或基于ＰＡＲＰ抑制的疾病特别是自身免疫性或神经变性疾病和／或病毒疾病、和／或中毒引起的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其制备方法及其药物组合物的制作方法
本专利技术涉及新的，其制备方法及其药物组合物。这些新的化合物有价值的药学作用，因此，它们可以特别用于与细胞的能量缺乏相关的状态、心脏和大脑的缺氧状态、神经变性疾病、自身免疫和/或病毒疾病的治疗，进一步用于中毒引起的疾病。
技术介绍
一些Δ2-1，2，4-噁二唑啉-5-酮衍生物的制备描述于Chem.Ber.，103，2330-2335(1970)，其中没有提及其任何可能的生物作用。由上述化合物，制备5，6-二氢-4H-1，2，4-噁二嗪衍生物在Chem.Ber.，108，1911-1923(1975)中进行了讨论，其中同样没有提及任何生物作用。由HU-P No.179 951知1，2，4-噁二唑啉-5-酮衍生物具有外周血管舒张、抗心绞痛和抗心律不齐作用。由HU-P No.180 708知1，2，4-噁二嗪衍生物具有外周血管舒张和降血压、抗心律不齐、轻微的抗炎和利尿作用。但是，已知的1，2，4-噁二唑啉-5-酮和1，2，4-噁二嗪衍生物不含有任何链烯基取代基，即它们无法得自丙烯羧酸偕胺肟。本专利技术的目的是制备具有有价值的药学作用的新化合物。专利技术概述我们发现上述目的可以通过涉及下式的新的及其N-氧化物或几何异构体和/或旋光异构体和/或药用酸加成盐和/或季铵盐衍生物来实现 其中R表示C1-C20烷基、苯基，其中后者被1-3个取代基任选地取代--其中取代基是卤原子和/或C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基和/或氨基和/或(C1-C4烷基)氨基和/或二(C1-C4烷基)氨基和/或(C1-C4烷酰基)氨基--，此外还表示5-或6-员饱和或不饱和杂环基团，其中含有一个或两个氮原子或一个硫原子作为杂原子且所述杂环基团任选地与一个或多个苯环和/或一个或多个杂环基团稠合，而R′表示氢原子，或R与R′一起形成C5-C7环烷基，其任选地与苯环稠合，R4和R5独立地表示氢原子、C1-C5烷基、C1-C5烷酰基或苯基，其中后者被1-3个取代基任选地取代--其中取代基是卤原子和/或C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基--，或R4和R5与相邻的氮原子一起形成5-或6-员饱和或不饱和杂环基团，其可以含有另一个氮原子和/或氧原子和/或硫原子作为杂原子并可以与苯环稠合，且此杂环基团和/或此苯环可以带有一个或两个取代基，其中该取代基是卤原子和/或C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基，R1和R2表示氢原子，而R3指氢原子、羟基或C1-C5烷氧基，或R1与R2一起形成羰基或硫羰基，其中的碳原子与比邻R1的氧原子和比邻R2的氮原子结合，而R3表示氢原子，卤原子，羟基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷硫基，C1-C20烷酰氧基，含有一个或多个双键的C3-C22链烯酰氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或R2是氢原子，而R1与R3一起在比邻R1的氧原子和比邻R3的碳原子之间形成一个价键。优选实施方案的描述在说明书和权利要求书中，C1-C20烷基，例如，指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基等。卤原子主要指氟、氯或溴原子，优选氯和溴原子。C1-C2烷基是甲基或乙基，而C1-C2烷氧基是甲氧基或乙氧基。C1-C4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。C1-C5烷基除上述基团外，例如，正戊基。(C1-C4烷基)氨基是，例如，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。二(C1-C4烷基)氨基是，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基异丙基氨基等。C1-C4烷酰基优选是，甲酰基、乙酰基、正丙酰基或正丁酰基。除所述所列基团外，C1-C5烷酰基也可以是，例如，正戊酰基。含有一个或两个氮原子或硫原子作为杂原子的5-或6-员饱和或不饱和杂环基团是，例如，吡咯基、pyratolyl、咪唑基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基等。任选地与苯环稠合的C5-C7环烷基是，例如，环戊基、环己基、环庚基、二氢化茚基或四氢萘基。除了与取代基R4和R5相邻的氮原子外还可以含有氮原子和/或氧原子和/或硫原子作为杂原子的5-或6-员饱和或不饱和杂环基团，除上述杂环基团外，可以是，例如，4-吗啉基。C1-C20烷酰氧基是，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、辛酰氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰氧基等。C3-C22链烯酰氧基-般可以含有1-6个双键，并优选是，亚麻酰氧基、亚油酰氧基、二十二碳六烯酰氧基、二十碳五烯酰氧基或二十碳四烯酰氧基。式I的及其N-氧化物的药用酸加成盐是与以下酸形成的酸加成盐无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，或有机酸，如乙酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。在式I化合物及其N-氧化物的季铵盐衍生物中，丙烯羧酸偕胺肟的一个或多个氮原子被季铵化，即，例如，其它C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)连接在所述碳原子上，因此所述碳原子变为带正电荷。在式I化合物中存在的氮原子，特别适合的是与取代基R4和R5相邻的一个氮原子，被季铵化。在式I中，如果R表示含有一个氮原子的杂环基团如吡啶基，则所述杂环基团的该氮原子也可以被季铵化。式I化合物的N-氧化物中，一个或多个氮原子以氧化形式存在，因此，有一个氧原子也结合在所述碳原子上。存在于式I中的氮原子，特别适合的是与取代基R4和R5相邻的，可以以N-氧化物的形式存在。在式I中，如果R表示含有一个氮原子的杂环基团如吡啶基，所述杂环基团的该氮原子也可以以N-氧化物的形式存在。由于式I中存在的双键，新的式I的丙烯羧酸衍生物及其N-氧化物可以以几何异构体的形式存在，即顺式或反式异构体或者其任何混合物。本专利技术包括纯的几何异构体及其任何混合物。除几何异构形式外，某些式I的化合物及其N-氧化物含有一个或多个手性碳原子，于是，这些化合物也可以以旋光异构体的形式存在。本专利技术还包括纯的旋光异构体及其任何混合物。优选的一类本专利技术的化合物包括下式的 其中R1和R2表示氢原子，R3表示氢原子、羟基或C1-C5烷氧基，R，R′，R4和R5定义如上，及其N-氧化物或几何异构体和/或旋光异构体和/或药用酸加成盐和/或季铵盐衍生物。另一类本专利技术优选的化合物包括下式的噁二唑啉衍生物 其中R1与R2一起形成羰基或硫羰基，其中的碳原子与比邻R1的氧原子和比邻R2的氮原子结合，R3表示氢原子、卤原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰氧基、含有一个或多个双键的C3-C22链烯酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，X表示氧原子或硫原子，R，R′，R4和R5定义如式I，及其N-氧化物或几何异构体和/或旋光异构体和/或药用酸加成盐和/或季铵盐衍生物。进一步优选的本专利技术的一类化合物包括下式的噁二嗪衍生物 其中R2是氢原子，而R1与R3一起在比邻R1的氧原子和比邻R3的碳原子之间形成一个价键，R、R′、R4和R5定义如式I，及其N-氧化物或几何异构体和/或旋光异构体和/或药用酸加成盐和/或季铵盐衍生物。式I的制备如下a)为了制备式Ia的，其中R1、R2和R3表示氢原子，R、R′、R4和R5定义如式I，下式的丙烯衍生物 其中R、R′、R3、R4和R5定义如上，Y表示卤原子或式-SR6本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的新的丙烯羧酸偕胺肟衍生物及其Ｎ－氧化物或几何异构体和／或旋光异构体和／或药用酸加成盐和／或季铵盐衍生物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、苯基，其中后者被１－３个取代基任选地取代－－其中取代基是卤原子和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基和／或氨基和／或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基和／或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基和／或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基）氨基－－，此外还表示５－或６－员饱和或不饱和杂环基团，其中含有一个或两个氮原子或一个硫原子作为杂原子且所述杂环基团任选地与一个或多个苯环和／或一个或多个杂环基团稠合，而 Ｒ′表示氢原子，或 Ｒ与Ｒ′一起形成Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基，其任选地与苯环稠合， Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷酰基或苯基，其中后者被１－３个取代基任选地取代－－其中取代基是卤原子和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基－－，或 Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与相邻的氮原子一起形成５－或６－员饱和或不饱和杂环基团，其可以含有另一个氮原子和／或氧原子和／或硫原子作为杂原子并可以与苯环稠合，且此杂环基团和／或此苯环可以带有一个或两个取代基，其中该取代基是卤原子和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基和／或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基， Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］表示氢原子，而 Ｒ↓［３］指氢原子、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基，或 Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］一起形成羰基或硫羰基，其中的碳原子与比邻Ｒ↓［１］的氧原子和比邻Ｒ↓［２］的氮原子结合，而 Ｒ↓［３］表示氢原子，卤原子，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷硫基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷酰氧基，含有一个或多个双键的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２２］链烯酰氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或 Ｒ↓［２］是氢原子，而 Ｒ↓［１］与Ｒ↓［３］一起在比邻Ｒ↓［１］的氧原子和比邻Ｒ↓［３］的碳原子之间形成一个价键。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P利特拉迪纳吉，B苏米基，K塔卡克斯，
申请(专利权)人：N基因研究实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]