1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮衍生物及其作为NK-1受体拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式Ｉ的化合物及其可药用酸加成盐和对映异构体形式，其中Ｒ＃＋［１］，Ｒ＃＋［２］各自独立地是芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一或两个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子，并且其中芳基或杂芳基可任选地被１－３个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、ＣＦ＃－［３］、低级烷氧基或低级烷基；Ｒ＃＋［３］是氢、低级烷基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］Ｎ（Ｒ）＃－［２］、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－杂芳基或者是－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、ＣＦ＃－［３］、低级烷氧基或低级烷基取代；Ｒ＃＋［４］是＝Ｏ、＝Ｎ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］ＣＨ＃－［３］或＝Ｎ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］Ｎ（Ｒ）＃－［２］；Ｒ＃－［３］和Ｒ＃－［４］与和它们相连的Ｎ和Ｃ原子一起形成基团－ＣＲ＃＋［５］＝Ｎ－Ｎ＝；Ｒ＃＋［５］是氢、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］Ｎ（Ｒ）＃－［２］、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－杂芳基或者是－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］－非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、ＣＦ＃－［３］、低级烷氧基或低级烷基取代；Ｒ是氢或低级烷基；ｎ是０、１、２或３。本发明专利技术化合物可用于治疗与ＮＫ－１受体有关的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氮杂环庚烷－2,5－二酮衍生物及其作为nk－受体拮抗剂的应用的制作方法
本专利技术涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐和它们的对映异构体形式， 其中R，R2各自独立地是芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一或两个选自N、O或S的杂原子，并且其中芳基或杂芳基可任选地被-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基；R3是氢、低级烷基、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；R4是＝O、＝N(CH2)nCH3或＝N(CH2)nN(R)2；R3和R4与和它们相连的N和C原子一起形成基团-CR5＝N-N＝；R5是氢、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；R是氢或低级烷基；n是0、、2或3。式I化合物和它们的盐具有有价值的治疗性质。现出人意料地发现本专利技术化合物是神经激肽(NK-，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然存在的十一肽，属于速激肽家族的肽，后者之所以这样称谓是因为它们可促进血管外平滑肌组织的收缩作用。P物质受体是G蛋白-偶联受体大家族的一员。P物质(NK-)的神经肽受体广泛分布于整个哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊柱神经节)、循环系统和周围组织(尤其是十二指肠和空肠)并参与调节多种不同的生物学过程。哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症有关，所述病症包括偏头痛、类风湿关节炎、哮喘和炎性肠病以及调停呕吐反射和调节中枢神经系统(CNS)的病症，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，996，7，87-24)和焦虑(Can.，J.Phys.，997，75，62-62)。“速激肽受体与速激肽受体拮抗剂”(J.Auton.Pharmacol.，3，23-93，993)综述了速激肽受体拮抗剂在下列疾病中的应用疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的缓解、心血管变化、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿关节炎)、哮喘/支气管过度反应和其它呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、眼部损伤和眼部炎性疾病。“Neuropeptides，32()，-49，(998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(999)”中还记载了神经激肽受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的用途。此外，神经激肽受体拮抗剂正被开发用于治疗多种与速激肽，尤其是与P物质过量或失衡有关的生理病症。其中涉及P物质的病症实例包括中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁症和精神病(WO95/6679、WO95/824和WO95/23798)。神经激肽-受体拮抗剂还用于治疗运动疾病和用于治疗诱发性呕吐。此外，The New England Journal of Medicine，340卷，No.3 90-95，999描述了选择性神经激肽-受体拮抗剂可减轻顺铂诱发的呕吐。另外，美国专利5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-受体拮抗剂治疗精神免疫学或身心失调性病症的方法。“Neuropeptides，32()，-49，(998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(999)”中还记载了神经激肽受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的用途。据报道，NK受体拮抗剂在创伤性脑损伤的治疗中也具有有益效果(Prof.Nimmo在2000年0月7-20日于法国La Grande Motte召开的“国际速激肽会议”上的题为“神经激肽(NK-)受体拮抗剂改善创伤性脑损伤后的神经病学结果”的口头公开(作者A.J.Nimmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink))。式I化合物可以以其前药形式使用。前药的实例是酯、N-氧化物、磷酸酯、葡萄糖酰胺(glycoamide)酯、甘油酯结合物等。前药可提升本专利技术化合物在吸收、分布药动学和转运至脑方面的价值。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用盐和它们的对映异构体形式，上述化合物的制备方法，包含它们的药物组合物和其制备方法以及上述化合物在控制或者预防疾病，尤其是前面提及的那些种类的疾病中的用途或在制备相应药物中的应用。本专利技术最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如通过施用NK-受体拮抗剂来治疗或预防某些抑郁症或呕吐。大抑郁发作被定义为在至少两周的期间内大多数天并且几乎每天都存在抑郁情绪或者对所有事情或几乎所有活动都失去兴趣或者感到不快。本专利技术描述中使用的常规术语的下列定义适用于单独或者组合出现的各个术语。本专利技术所用的“低级烷基”是指包含-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有-4个碳原子的基团。术语“低级烷氧基”是指其中烷基是如上定义的，并且通过氧原子相连的基团。术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。术语“芳基”是指，例如苯基或萘基，它们可任选地被-3个取代基，例如卤素、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基取代。术语“杂芳基”是指，例如下列杂环吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异喹啉基、异噻唑基或者喹啉基。优选的是吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基和吡唑基。术语“非芳族的杂环”是指，例如下列基团吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基。优选的基团是吗啉基和哌啶基。术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸或有机酸成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等成的盐。优选的实例是其中R4是氧代基团并且R和R2都是芳基的化合物，例如下列化合物(3S)--(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)--(2-甲氧基-萘--基-甲基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)--(2-甲基-萘--基-甲基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，3-(3，4-二氯-苄基)--(2-乙氧基-萘-基-甲基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，(RS)--(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-丙基亚氨基-二氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐，和(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)--(2-甲氧基-萘--基-甲基)-4-吡啶-3-基甲基-二氮杂环庚烷-2，5-二酮。还优选的是其中R4是氧代基团并且R和R2中有一个是芳基并且另一个是杂芳基的化合物。这类化合物的实例是(3S)-3-(H-吲哚-3-基-甲基)--(2-甲氧基-萘--基甲基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮。还优选的是其中R4是氧代基团并且R和R2都是杂芳基的化合物，例如下列化合物(3S)--(2，8-二-三氟甲基-喹啉-4-基-甲基)-3-(H-吲哚-3-基甲基)-二氮杂环庚烷-2，5-二酮。还优选的是其中R3和R4与和它们相连的N和C原子一起是基团-CR5＝N-N＝，并且R5具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其可药用酸加成盐和对映异构体形式， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］各自独立地是芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一或两个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子，并且其中芳基或杂芳基可任选地被１－３个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷氧基或低级烷基； Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基或者是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷氧基或低级烷基取代； Ｒ↑［４］是＝Ｏ、＝Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］或＝Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与和它们相连的Ｎ和Ｃ原子一起形成基团－ＣＲ↑［５］＝Ｎ－Ｎ＝； Ｒ↑［５］是氢、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基或者是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、ＣＦ↓［３］、低级烷氧基或低级烷基取代； Ｒ是氢或低级烷基； ｎ是０、１、２或３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G加莱，A格尔格勒，T格德尔，R黑克，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]