银杏叶提取物注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种银杏叶提取物注射液及其制备方法。现有技术存在注射液中有效成分如银杏内酯含量低，且不稳定之不足。本发明专利技术的注射液由含有有效成分的银杏叶提取物、ｐＨ值调节剂、抗氧剂及医学上可接受的溶媒组成。在制备时，使用明胶除去鞣质，加入ｐＨ值调节剂及抗氧剂，并使用一定比例的醇水混合物作为溶媒。本发明专利技术的处方及制备方法可获得含有银杏总黄酮苷、白果内酯及银杏内酯的银杏叶提取物注射液，且制剂稳定。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种中药注射液及其制备方法，尤其是涉及。目前的研究表明银杏叶提取物中有效成分为银杏总黄酮苷、白果内酯及银杏内酯。银杏叶提取物的固体制剂包括银杏叶片、银杏叶胶囊、银杏叶颗粒剂等。它们均对制剂中银杏总黄酮苷、白果内酯及银杏内酯的含量做了规定。由于白果内酯很不稳定，给注射液的制备带来一定的难度。德国舒培大药厂研制上市了商品名为Ginaton(金纳多)的银杏叶注射液，每支注射液还有银杏叶提取物17.5mg，标定含银杏总黄酮4.2mg，未对白果内酯及银杏内酯作出规定。中国专利CN1162474SA中也公开了一种银杏叶注射液及其制备方法，但未对制剂质量作出明确的规定。本专利技术的构思如下(1)由于银杏内酯不溶于水，若要使制得的银杏叶提取物注射液中含有上述成分，需要选用合适的溶媒；(2)由于白果内酯不稳定，需要选用合适的助剂增加其稳定性；(3)由于银杏总黄酮苷易被氧化，需要使用合适的抗氧剂；(4)经检查可知，银杏叶提取物中含有鞣质，其显著影响注射液的澄明度并可产生刺激性，因此在制备注射液时必须除尽鞣质。本专利技术的技术方案如下一种银杏叶提取物注射液，由含有有效成分的银杏叶提取物、pH值调节剂、抗氧剂及医学上可接受的溶媒组成。本专利技术的注射液各组份含量如下银杏总黄酮苷24％～60％，占银杏叶提取物的重量比，银杏内酯6％～15％，占银杏叶提取物的重量比，白果酸0～2ppm，注射溶媒醇水体积比(0.1～0.4)∶1。由于银杏叶提取物中含有银杏内酯等脂溶性成分，单独以注射用水作为溶媒，银杏内酯等不能溶解，故选用一定比例的醇水混合物作为溶煤。醇的比例要合适，偏高会带来溶血、刺激性等副反应，偏低不能溶解银杏内酯等脂溶性成分。本专利技术所选用的醇水比例为0.1～0.4∶1(体积比)。所使用的醇例如乙醇、1，2-丙二醇等，也可以是醇的混合物，如乙醇和1，2-丙二醇的混合物等。银杏总黄酮苷和白果内酯易氧化，故在注射剂的处方中使用抗氧剂。本专利技术所选用的抗氧剂例如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸等。注射剂必须满足一定的pH值，中药注射剂的质量要求中将pH值限定为4.0～9.0。由于银杏叶提取物中还有许多未知成分，为保持pH值不变及提高该注射剂的稳定性，本专利技术使用了pH值调节剂。本专利技术所选用的pH值调节剂例如醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、乳酸等。银杏叶提取物注射液的制备方法如下(1)按处方量的120％取银杏叶提取物，加90％的乙醇溶解；(2)边搅边缓缓加入明胶溶液至不再产生沉淀为止，静置，无菌过滤；(3)滤液进行鞣质检查合格后挥至无乙醇味；(4)另取pH值调节剂、抗氧剂，用注射用水溶解，抗氧剂的用量是0.05％～0.2％，溶液体积百分比，加至上述溶液中，调节pH值在3.5～7.5之间；(4)加0.1～0.4(体积比)的醇，加注射用水至全量。(5)加入0.5‰～1.5‰溶液体积百分比的针用活性炭，60℃下砂芯循环，脱炭，过滤。(6)滤液检查合格后，灌装，充氮气，熔封。(7)流通蒸气灭菌，即得。本专利技术制备方法中较好的条件是所使用的醇是下述中的任一种或它们的混合物的任一种乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇。所使用的抗氧剂是下述中的任一种亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸、维生素C或硫脲。所使用的pH值调节剂是下述中的任一种醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、乳酸、酒石酸-酒石酸钠、磷酸盐体系如磷酸氢二钠(钾)--磷酸二氢钠(钾)、碳酸盐体系如碳酸氢钠-碳酸钠，磷酸氢二钠-枸橼酸等缓冲液。本专利技术的制备方法中使用明胶是为了除去鞣质。除鞣质时，常用的有改良明胶法、醇溶液调pH法及聚酰胺法。由于聚酰胺吸附本品的指标成分总黄酮醇苷，故不能使用。利用改良明胶法和醇溶液调pH法除去本品所含鞣质，结果表明醇溶液调pH法不能有效地除去本品中的鞣质且影响本品指标成分白果内酯的稳定性，而改良明胶法可有效除去鞣质且对总黄酮醇苷的吸附较小，因此选用改良明胶法除去鞣质。在改良明胶法中，明胶常用浓度为2％～5％。本专利技术中较好的pH值调节在4.0～4.5之间。在使用流通蒸气法进行灭菌时，优选的条件是110～115℃热压灭菌20～30min。温度高或时间长会影响白果内酯的稳定性；而温度低或时间短则会造成灭菌不完全。本专利技术的注射液提高了银杏叶提取物中白果内酯的稳定性，提供了一种含有银杏总黄酮苷、白果内酯及银杏内酯的银杏叶提取物注射液，提高了银杏叶提取物中白果内酯的稳定性，并且在制剂的放置过程中白果内酯这一成分仍稳定。本专利技术注射液的药理实验结果如下药效学试验1、银杏叶提取物注射液对大鼠局部脑缺血的保护作用利用大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型观察银杏叶提取物注射液对局灶性脑缺血性损伤的影响，并与阳性药物Ginaton注射液进行比较。成年雄性SD大鼠60只，体重251.85±10.34g，随机分为6组，每组10只，分别为模型对照组、溶媒处理组、阳性对照组、银杏叶提取物注射液大、中、小剂量组，依次经尾静脉注射生理盐水、注射用溶媒、Ginaton 15mg/kg、银杏叶提取物注射液30、15、7.5mg/kg，于缺血即刻及缺血后2小时各注射一次。缺血后8及24小时参考Longa等的方法对大鼠神经功能缺陷情况进行评分，末次评分后腹腔注射过量水合氯醛处死动物，迅速取脑测定脑组织肿胀程度及脑梗死范围。结果显示，银杏叶提取物注射液中、小剂量组大鼠缺血后24小时神经功能缺陷与模型对照组相比有明显改善(P＜0.05)，与阳性对照组相比无明显差别(P＞0.05)；银杏叶提取物注射液各剂量组大鼠脑组织肿胀程度及脑梗死范围与模型对照组相比均有明显改善(P＜0.05)，与阳性对照组相比无明显差别(P＞0.05)。试验结果提示银杏叶提取物注射液注射液具有改善局灶性脑缺血损伤的作用，且其作用与同剂量Ginaton注射液相比无明显差别。2、银杏叶提取物注射液对犬脑血流量和血压的影响本实验观察了银杏叶提取物注射液和其溶媒对犬脑血流量、收缩压、舒张压的影响。犬8条，雌雄兼用，体重11.2±1.8kg。银杏叶提取物注射液和其溶媒分别设3个剂量组，银杏叶提取物注射液1.25、2.5、5.0mg/kg；及与上述剂量相当容量的溶媒0.025、0.05、0.1ml/kg，作为溶剂对照组。每次给药前及给药后1，3，5，10，15，20，30分钟分别测定犬的脑血流量、收缩压和舒张压。实验时先序贯静脉注射三个剂量溶媒，溶媒给药结束，待脑血流量和血压基本恢复正常后，再给银杏叶提取物注射液。结果显示静脉注射溶媒0.025、0.05、0.1ml/kg后，与给药前相比较，对脑血流量、收缩压、舒张压无明显影响。静脉注射银杏叶提取物注射液1.25mg/kg，对脑血流量无明显作用，静脉注射银杏叶提取物注射液2.5、5.0mg/kg，1～5分钟明显增加脑血流量(P＜0.05，P＜0.01)，与相应的溶媒组比较，有显著性差异(P＜0.05，P＜0.05)，10分钟后基本恢复。静脉注射三个剂量的银杏叶提取物注射液后，在1～5分钟收缩压和舒张压都有不同程度的降低，10分钟后基本恢复。上述结果提示2.5mg/kg和5.0mg/kg剂量组的银杏叶提取物注射液具有明显增加犬脑血流量的作用。3、银杏叶提取物注射液及其溶媒对兔脑血流量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种银杏叶提取物注射液，含有银杏叶提取物的有效成分及医学上可接受的溶媒，其特征是各组份含量是：银杏总黄酮苷：２４％～６０％，占银杏叶提取物的重量比银杏内酯：６％～１５％，占银杏叶提取物的重量比白果酸：０～２ｐｐｍ注射溶媒醇水 体积比：０．１～０．４∶１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：印春华，唐翠，魏秀莉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]