具有抗癌作用的噁二唑衍生物制造技术

用于治疗或预防癌症的药用组合物，该组合物包含通式（Ｉ）化合物、其前药、或者它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分。式（Ｉ）中Ｒ＃＋［１］是羟基等；Ｒ＃＋［２］是任选取代的低级烷基等；Ｒ＃＋［３］是氢等；Ｒ＃＋［４］是任选取代的亚芳基等；Ｒ＃＋［５］是任选取代的芳基等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含具有噁二唑环的磺酰胺衍生物作为活性组分的用于治疗或预防癌的药用组合物。
技术介绍
细胞外基质由胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖等组成，具有组织支持功能，并且在细胞的繁殖、分化、粘附等中发挥作用。在活性中心含有金属离子的蛋白酶即金属蛋白酶，特别是基质金属蛋白酶(MMP)与细胞外基质的分解有关。已报道了从MMP-1至MMP-23的多种类型的MMP。如Chem.Rev.1999，99，2735-2776，Current PharmaceuticalDesign，1999，5，787-819等中所述，目前已研制出作为抗癌剂的MMP抑制剂。据CANCER RESEARCH 53，878-883，1993；CANCERRESEARCH 53，5365-5369，1993等中记载，癌症患者体内的MMP-2和MMP-9活性增大。众所周知，MMP-9是免疫细胞如巨噬细胞、淋巴细胞等产生的，其产量也受细胞因子的控制(参照The Journal of Immunology 4159-4165，1996和The Journal of Immunology 2327-2333，1997)。现认为细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞)破坏细胞外基质并同时游走至炎症或肿瘤部位时有MMP-9参与。因此，推测强力抑制MMP-9可降低免疫应答。WO 99/04780中记载了具有噁二唑环的磺酰胺衍生物呈现出MMP抑制活性。另外，已经知道了多种呈现MMP抑制作用的磺酰胺衍生物。专利技术公开如上所述，虽然目前正在研制作为抗癌剂的呈现MMP抑制活性的化合物，但是仍希望研制作为药物更安全并且高效的化合物。基于以上情况，本专利技术的专利技术者们进行了深入的研究，结果发现某些具有噁二唑环的磺酰胺衍生物能用作安全并且高效的抗癌剂。本专利技术涉及1)一种治疗或预防癌症的药用组合物，其包含作为活性成分的通式(I)所示化合物、其前药、或者它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物 其中R1是NHOH、羟基或低级烷氧基；R2是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳基烷基；R3是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳基烷基；R4是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基；R5是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或者任选取代的非芳族杂环基。更详细地讲，本专利技术涉及以下2)-6)。2)一种式(I’)所示化合物、其前药、或者它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物 其中R6是NHOH、羟基或低级烷氧基；R7是氢、甲基、异丙基、异丁基、苄基或吲哚-3-基甲基；R8是氢或任选取代的低级烷基；R9是亚苯基或2，5-噻吩-二基；R10是任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基或任选取代的吡啶基。3)一种下式所示化合物、其前药、或者它们的药学上可接受的盐或它们的其溶剂合物 或。4)一种包含2)或3)中所述化合物作为活性成分的药用组合物。5)一种作为治疗或预防癌的药物的4)的药用组合物。6)一种作为预防癌转移的药物的4)的药用组合物。7)2)或3)的化合物在制备用于治疗癌的药物中的用途。8)一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给予包括人在内的哺乳动物治疗有效量的2)或3)中所述化合物。在本说明书中，单独或与其它术语结合使用的术语“低级烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链一价烃基。该烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选C1-C6烷基。更优选C1-C3烷基。在本说明书中，术语“低级链烯基”是指具有2-8个碳原子并具有1或多个双键的直链或支链一价烃基。该链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、异戊烯基、各种丁烯基异构体等。优选C2-C6链烯基。更优选C2-C4链烯基。在本说明书中，术语“低级炔基”是指具有2-8个碳原子并具有1或多个三键的直链或支链一价烃基。该炔基可包含双键。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基等。优选C2-C6炔基。更优选C2-C4炔基。在本说明书中，术语“环烷基”包括具有3-8个碳原子的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C3-C6环烷基。在本说明书中，单独或与其它术语结合使用的术语“芳基”包括单环或稠环芳烃。实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。在本说明书中，所用术语“芳烷基”指在任何可能位置被一或多个上述“芳基”取代的上述“低级烷基”。该芳烷基的实例是苄基、苯乙基(如2-苯乙基等)、苯丙基(如3-苯丙基等)、萘甲基(如1-萘甲基、2-萘甲基等)、蒽甲基(如9-蒽甲基等)等。优选苄基和苯乙基。作为R2或R3的“芳烷基”，优选苄基。在本说明书中，单独或与其它术语结合使用的术语“杂芳基”包括5或6元芳族杂环基，其可在环中含有一或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并且可在任何可能的位置与环烷基、芳基、非芳族杂环基以及其它杂芳基稠合。杂芳基的实例为吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(如3-异噻唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基)、噻唑基(如2-噻唑基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、四唑基(如1H-四唑基)、噁二唑基(如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、异吲哚基(如2-异吲哚基)、吲哚基(如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(如3-吲唑基)、嘌呤基(如8-嘌呤基)、喹嗪基(如2-喹嗪基)、异喹啉基(如3-异喹啉基)、喹啉基(如2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(如1-酞嗪基)、萘啶基(如2-萘啶基)、quinolanyl(如2-quinolanyl)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、噌啉基(如3-噌啉基)、蝶啶基(如2-蝶啶基)、咔唑基(如2-咔唑基、3-咔唑基)、菲啶基(如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(如2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(如3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(如4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(如3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(如2-苯并噻吩基)等。作为R2的“杂芳基”，优选吲哚基和咪唑基。作为R5的“杂芳基”，优选噻吩基、吡啶基、二苯并呋喃基、异噁唑基、四唑基和吡咯基。更优选2-噻吩基。在本说明书中，所用术语“杂芳基烷基”包括在任何可能位置被一或多个上述“杂芳基”取代的上述“低级烷基”。该杂芳基烷基的实例是噻唑基甲基(如4-噻唑基甲基)、噻唑基乙基(如5-噻唑基-2-乙基)、苯并噻唑基甲基(如(苯并噻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防癌的药用组合物，它包含通式（Ⅰ）化合物、其前药、或者它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物作为活性成分： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］是ＮＨＯＨ、羟基或低级烷氧基； Ｒ↑［２］是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳基烷基； Ｒ↑［３］是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳基烷基； Ｒ↑［４］是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基； Ｒ↑［５］是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或者任选取代的非芳族杂环基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉冈贵幸，前川隆司，渡边文彦，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]