本发明专利技术公开了一种二苯醚类原卟啉氧化酶抑制剂氯氟草醚乙酯（２－氯－５－［２－氯－４－三氟甲基苯氧基］苯甲酰基－Ｌ－乳酸乙酯）的制备方法。以３－烷基－４－氯苯酚衍生物和３，４－二氯三氟甲苯为起始原料，在缚酸剂作用下进行醚化反应，得到４－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）－１－氯－２－烷基苯衍生物后，再经氧化、酰化、酯化等步骤，最终得到目标产物。通过上述方法制备的中间体２－氯－５－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）苯甲酸，能完全保证苯环上氯和羧基的相对位置，且副产物少，产品纯度高，只需经简单的酸碱处理即可进入下一步反应中，从而有效保证了终产物的优质。另外该制备过程操作简便，对设备要求低，适合于工业化规模生产。
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
技术实现思路
上述反应中的3-垸基-4-氯苯酚衍生物中的R如上所述，此化合物可以是如 下化合物3-甲基-4-氯苯酚、3-乙基-4-氯苯酚、3-异丙基-4-氯苯酚、3-丁基 -4-氯苯酚、3-叔丁基-4-氯苯酚等，其中，特别适合的R为l一4碳原子中的垸 基中的任何一种。本专利技术中，首先将上述的3-烷基-4-氯苯酚衍生物与缚酸剂在合适的溶剂中 成盐，再加入3,4-二氯三氟甲苯反应制备得到4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-烷基苯衍生物，所述的合适的溶剂是一种质子性溶剂，如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，也可以是芳香族化合物及其衍生物，如甲苯、二甲苯和氯苯；可 以是羧酸类化合物，如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸；也可以是杂环化合物， 如吡啶；可以是水；可以是以上溶剂的一些混合物。上面所述的缚酸剂为碳酸氢钾，碳酸氢钠，氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或 任意几种的混合物。其中氢氧化钾和碳酸钾混合物为最佳，缚酸剂的用量为3-烷基-4-氯苯酚衍生物l一3倍(摩尔比)，其中以l一2倍为最佳。其中氢氧化钾 的量大大多于碳酸钾的量时，有利于反应的进行。如上面反应式所示，其中第一步反应是在从室温至溶剂回流温度下进行的。 在此反应结束后，可以得到中间体4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-烷基苯 衍生物。此中间体化合物在一定的合适溶剂中通过催化氧化得到2-氯-5- (2-氯 -4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸。上述过程中所述的合适的溶剂为吡啶、乙酸、丙 酸、丁酸、异丁酸、戊酸、水中的一种或任意几种的混合物。通过上述方法制备4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-甲基苯，其收率高， 而且制备的4-(2-氯-4，三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-甲基苯的纯度较好，可以通过 普通的纯化方法(如萃取)就能将产品提高到很好的纯度。此产品在接下来的反 应中可以是经纯化，或是不经纯化直接进入下一步反应。最佳条件为纯化后进行 下面的反应。将制备得到的4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-甲基苯在合适的溶剂 中与高锰酸钾反应，得到2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸。其中4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-甲基苯、高锰酸钾和催化剂的摩尔比为 1:6:0.075。溶剂可以是吡啶、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、水中的一种 或任意几种的混合液。高锰酸钾应该是分批加入，且在反应间隙中应过滤除去产 生的二氧化锰。通过上述方法制备的2-氯-5- (2-氯_4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸，能完全 保证苯环上氯和羧基的相对位置，且副产物少，产品纯度高，只需经简单的酸碱 处理即可进入下一步反应中。将制备得到的2-氯-5- (2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸在合适的酰化剂 及溶剂中，在室温至溶剂回流温度下反应；再在合适的碱性催化剂下和L-乳酸 乙酯反应，即可得到所需的氯氟草醚乙酯。其中2-氯-5- (2-氯-4-三氟甲基苯 氧基)苯甲酸、L-乳酸乙酯、酰化剂和碱性催化剂的摩尔比为1:1.5:(1-2):1。 酰化剂为亚硫酰氯、三氯化磷和三氯氧磷中的一种或任意几种的混合物；碱性催 化剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或任意几种的混合物。实施例1、 4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-l-氯-2-甲基苯的制备于5L配有温度计，回流分水器的三口瓶中加入400ml 二甲基亚砜，50g氢 氧化钾及20g碳酸钾，升温至8(TC促溶，降温后加入114g3-甲基-4-氯苯酚，350ml 甲苯，分水HO小时，再加入290ml3, 4-二氯三氟甲苯，回流分水1-20小时， 然后减压蒸除溶剂，残渣以甲苯萃，再减压蒸馏得红褐色液体232g，即4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-甲基苯，收率为90. 3%。2、 2-氯-5- (2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸的制备于5L配有温度计，回流冷凝管的三口瓶中加入128g4-(2-氯-4-三氟甲基苯 氧基)-1-氯-2-甲基苯、800ml吡啶、800mlH20、 10gTBAB，分批加入380g高锰 酸钾，回流反应10-20小时，反应过程中，多次过滤以除去过多的二氧化锰，待 反应完毕，经过滤，酸碱处理得白色固体2-氯-5- (2-氯-4-三氟甲基苯氧基) 苯甲酸87g，收率为60.0%。3、 氯氟草醚乙酯(2-氯-5- (2-氯_4-三氟甲基苯氧基)苯甲酰基-L-乳酸乙酯) 的制备于5L配有温度计的三口瓶中加入200ml甲苯，100g白色粉末状固体2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸和100ml亚硫酰氯，在2(TC至回流温度下反 应1-10小时，除去过量的酰化剂及大部分甲苯，残液备用；另在200ml甲苯中 加入36mlL-乳酸乙酯及37ml吡啶，将上述备用酰氯溶液在5-l(TC下滴入该体系 中，控温在O'C至回流温度下反应1-24小时，冷却，过滤，对滤液以100ml3y。 盐酸洗三次、100ml6。/。碳酸氢钠溶液洗三次、100ml水洗三次、再用无水硫酸镁 干燥后减压蒸馏，得浅黄色粘稠液体108.2g，即2-氯-5-苯甲酰基-L-乳酸乙酯，收率为84%。权利要求1、制备2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酰基-L-乳酸乙酯的方法，其特征包括以下步骤(1)、以3-烷基-4-氯苯酚衍生物和3，4-二氯三氟甲苯为起始原料，将3-烷基-4-氯苯酚衍生物和缚酸剂加入到溶剂中反应1-10小时，然后加入3，4-二氯三氟甲苯反应，得4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-烷基苯衍生物；(2)、将步骤(1)中得到的4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-烷基苯衍生物在适当的溶剂中通过催化氧化得到2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸；(3)、将步骤(2)中得到的2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸在合适的酰化剂和碱性催化剂作用下，通过酰化酯化反应得到目标产物2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酰基-L-乳酸乙酯。2、 如权利要求1所述的方法，其特征所述的3-烷基-4-氯苯船衍生物M有 以下的结构形式.-式中，R表示1-4碳原子的烷基中的任意一种。3、如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1-氯-2-烷基苯衍生物具有以下的结构形式式中，R表示为从l —4个碳原子的烷基；所述的适当溶别可以是二甲亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或任意几种的混合物。4、 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述的中间 体2-氯-5- (2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸是通过4-(2-氯-4-三氟甲基苯氧 基)-l-氯-2-烷基苯衍生物氧化得到的。5、 如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的氧化剂包括强氧化剂，如 高锰酸钾、硝酸、重铬酸钾、次氯酸钠； 一般氧化剂，如空气、氧气、醋酸钴、 醋酸锰、双氧水；所述的合适的溶剂为吡啶、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、 水中的一种或任意几种的混合物。6、 如权利要求l所述的方法，其特征在于在步骤(2)中的催化剂为季铵 盐A-1、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铰中的一种或本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备２－氯－５－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）苯甲酰基－Ｌ－乳酸乙酯的方法，其特征包括以下步骤： （１）、以３－烷基－４－氯苯酚衍生物和３，４－二氯三氟甲苯为起始原料，将３－烷基－４－氯苯酚衍生物和缚酸剂加入到溶剂中反应１－１０小时， 然后加入３，４－二氯三氟甲苯反应，得４－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）－１－氯－２－烷基苯衍生物； （２）、将步骤（１）中得到的４－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）－１－氯－２－烷基苯衍生物在适当的溶剂中通过催化氧化得到２－氯－５－（２ －氯－４－三氟甲基苯氧基）苯甲酸； （３）、将步骤（２）中得到的２－氯－５－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）苯甲酸在合适的酰化剂和碱性催化剂作用下，通过酰化酯化反应得到目标产物２－氯－５－（２－氯－４－三氟甲基苯氧基）苯甲酰基－Ｌ－乳酸 乙酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，阳舒波，张博，张影，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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