具COMT抑制活性的香豆素衍生物制造技术

式（Ｉ′）化合物，其中苯基部分的两个ＯＨ－取代基彼此处于邻位，且Ｒ＃－［１］位于其中一个羟基的邻位；并且Ｘ、Ｒ＃－［１］至Ｒ＃－［６］如权利要求中所定义，该化合物表现出ＣＯＭＴ酶抑制活性，因此它们可用作ＣＯＭＴ抑制剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及香豆素衍生物及其可药用盐和酯。本专利技术还涉及它们的药物组合物以及它们作为儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的用途。至于已知的香豆素衍生物，WO-A-93 16064上公开了将具酪氨酸激酶抑制活性的香豆素用作抗癌剂。此外，J.Mazur和T.Zawadowski(波兰药理学报(Acta Pol.Pharm.)，54(5)卷，1997，371-374页，也见于波兰化学杂志(Pol.J.Chem.)，55(5)卷，1981，1151-5页)，D.Desai和R.H.Mehta(印度杂环化学杂志(Indian J.Heterocycl.Chem.)，6(3)卷，1997，241-244页)和A.C.Jain等人(日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52(4)卷，1979，1203-4页)描述了尤其是具有抗菌、降血压、解痉和/或抗白细胞活性的多种香豆素衍生物。本专利技术也提供了用于治疗这样的紊乱或疾病的化合物，在所述紊乱或疾病中对COMT的抑制表明对其是有用的，本专利技术还提供了这些化合物的用途，用于生产作为COMT抑制剂的药物。此外，本专利技术还提供含有本专利技术化合物的药物组合物。专利技术详述本专利技术因此提供了通式I′的化合物或其可药用盐或可药用酯 其中苯基部分的两个OH-取代基彼此处于邻位，并且R1位于其中一个羟基的邻位；X为O或NR7；其中R7为H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-COOH；R1为NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH和-(Y)n-(B)m-R8；其中m为0或1；n为0或1；Y为-CO-或-CHOH-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基任选地被1至5个取代基R9取代，每个R9取代基独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH以及SO2R10；或R8为 或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r为3，4或5；R4和R5独立地为H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O，＝S或＝NR11，其中R11为H或(C1-C6)烷基；R6为H、NO2、CN、CHO、卤素、CF3或(C1-C6)烷基；且R10为(C1-C6)烷基、NH2、OH或单-或二(C1-C6)烷基氨基。作为化合物I′的子群，本专利技术提供了新的式I化合物或其可药用盐或可药用酯 其中X、R1至R6为如上述式I′化合物中所定义的，其条件是(a)当X为O，R2为甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，则R1不为CHO，(b)当X为O，R2为H或甲基，R3为H，R4和R5共同形成＝O，R6为H并且两个羟基取代基在6-和7-位时，则R1不为8-CO-CH3，(c)当X为O，R2和R3为H，R4和R5均为甲基，R6为H并且两个羟基取代基在7-和8-位时，则R1不为-CO-CH3。式I′和I的化合物表现出COMT抑制活性，并且因而可用作治疗剂，该治疗剂用于治疗COMT抑制剂显示出对其有作用的疾病或病症，例如用于治疗帕金森病。优选地单独使用式I′或I化合物的下列(1)至(15)子群或使用它们相互之间的任意组合，(1)R1为NO2，CN或CF3，例如NO2或CN，比如NO2；(2)X为O；(3)X为NR7；R7为H或(C1-C6)烷基，例如H；(4)R2和R3各自独立地选自H、OH、卤素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C9)烷基，如-CO-(C1-C6)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团任选地被1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取代基R9取代，所述R9各自独立地选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH、-CONHOH以及SO2R10，其中R10定义如上(如(C1-C6)烷基、NH2或OH)，例如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、NH2、CN、CHO、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代-(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、单-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH以及-CONHOH；比如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及卤代-(C1-C6)烷基；例如选自OH、卤素、COOH、5-四唑基、NO2和(C1-C6)烷基；(5)R2和R3各自独立地选自H、-CO-(C1-C9)烷基、(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n为0或1；m为0或1；Y为-CO-或-CHOH-，如-CO-；B为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，如(C1-C6)亚烷基；R8为苯基、萘基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，R8例如为苯基、(C3-C7)环烷基或者5元或6元杂环，其中所述5元或6元杂环具有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子(如哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一个基团未被取代或可用1至5个，例如1至3个，比如1个或2个，例如1个取本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其可药用盐或可药用酯： ＊＊＊ Ⅰ 其中苯基部分的两个ＯＨ－取代基彼此处于邻位，且Ｒ↓［１］位于其中一个羟基的邻位； Ｘ为Ｏ或ＮＲ↓［７］；其中Ｒ↓［７］为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＣＯＯＨ； Ｒ↓［１］为ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＦ↓［３］或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＣＯ－； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、卤素、ＮＯ↓［２］、ＳＨ、ＮＨ↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、ＯＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、卤代－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、单－或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基、 －（Ｙ）↓［ｎ］－（Ｂ）↓［ｍ］－ＣＯＯＨ和－（Ｙ）↓［ｎ］－（Ｂ）↓［ｍ］－Ｒ↓［８］；其中 ｍ为０或１； ｎ为０或１； Ｙ为－ＣＯ－或－ＣＨＯＨ－； Ｂ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）亚链烯基； Ｒ↓［８］为苯基、萘基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基或者５元或６元杂环基，其中所述５元或６元杂环基具有１至４个各自独立地选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，其中所述苯基、萘基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基或者５元或６元杂环基任选地用１至５个取代基Ｒ↓［９］取代，所述１至５个取代基Ｒ↓［９］各自独立地选自ＯＨ、卤素、ＣＯＯＨ、５－四唑基、ＮＯ↓［２］、ＳＨ、ＮＨ↓［２］、ＣＮ、ＣＨＯ、＝Ｏ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤代－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、单－或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、ＣＯ－ＮＨ↓［２］、单－或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基－ＣＯ－、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ或ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］； 或Ｒ↓［８］为 ＊＊＊ 或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］共同形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－；其中ｒ为３、４或５； Ｒ↓［４］和Ｒ↑［５］独立地为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或Ｒ↓［４］和Ｒ５共同形成＝Ｏ、＝Ｓ或＝ＮＲ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基； Ｒ↓［６］为Ｈ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＨＯ、卤素、ＣＦ↓［３］或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；以及...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J皮斯蒂宁，M奥瓦斯卡，J维德格伦，T洛塔，M于利皮尔图拉伊科宁，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]