肿瘤坏死α因子信号的调节因子制造技术

本发明专利技术揭示了调节肿瘤坏死α因子（ＴＮＦ－α）信号的化合物，以及使用这些化合物治疗患有ＴＮＦ－α介导的疾病的方法。这些化合物被结构式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ所代表。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关的申请本申请要求了中请号为60/203,784的美国临时申请和申请号为60/205,213的美国临时申请的优先权，其中申请号为60/203,784的美国临时申请是于2000年5月12日的提交的，申请号为60/205,213的美国临时中请是于2000年5月18日提交的。这些申请的所有的教导在此通过引证而并入本申请中。 专利技术
技术介绍
肿瘤坏死α因子(“TNF-α”)这个细胞因子有很大范围的生物活性。TNF-α是由活化的巨噬细胞和其他细胞所产生的，包括抗原激活的T细胞，激活的肥大细胞和激活的原始扼杀细胞。TNF-α最初是作为一种约为25kD的转膜蛋白而产生的，这个转膜蛋白的一个17kD的片段从细胞膜上被蛋白水解下来，然后以一个同源三聚体的形式存在，分子量为51Kd。TNF-α介导的过程继续通过同源三聚体蛋白和靶细胞表面的受体蛋白的相互作用完成。TNF-α在生物体针对感染的协调反应中扮演了一个重要的角色，作为炎症的一个重要的传递因子而发挥作用。例如，TNF-α在T细胞产生的干扰素-γ和发烧的诱因中已经被显示。TNF-α诱导增长内皮细胞的白血球凝固值，导致了在感染部位的白血球的积累。TNF-α在诱导产生白细胞介素1和前列腺素的巨噬细胞中也被显示，这包括在母体的细胞外的障碍中，包含了滑膜瘤骨胶原酶，和骨骼中经过活化的破骨细胞回吸作用。TNF-α对生长型和转移型的潜在肿瘤有明显的作用。例如，人类的肿瘤细胞系在体外对TNF-α非常敏感，TNF-α的活化可以比巨噬细胞优先杀死肿瘤细胞。高水平的TNF-α通常于慢性的免疫性或者炎症性的疾病相关，并被认为是神经的或者细胞恶化的一个诱导因子。然而，在低水平时，TNF-α在细胞生命循环，细胞对外来刺激的反应，内环境稳定的维持中扮演了一个重要的角色。因为这个原因，应该理解的是，本专利技术的目的并不是完全的或者绝对的抑制TNF-α，而是调节细胞反应的TNF-α的水平，治疗TNF-α介导的疾病，并许可对慢性的免疫性的或者炎症性的疾病进行有效的治疗，在这些疾病中，TNF-α被过量的产生。TNF-α的产生已经见于各种各样的疾病症状中，包括，但并不仅仅局限于下列疾病浓度性休克、内毒素性休克、由细菌感染引起的恶病质并发综合症、例如顿挫性结核和脑膜炎；病毒性感染，例如AIDS(人类免疫缺陷病毒)；寄生虫感染，例如，疾；瘤形成疾病；自体/自身免疫性疾病，包括一些形式的关节炎，特别是类风湿性关节炎和退化性的；相反的作用铰链于治疗移植物感染。因此，需要有一种试剂能打断或者调制TNF-α过程。专利技术的概述本专利技术提供了可以调制肿瘤坏死α因子(TNF-α)信号的化合物，也提供了使用它来对患有TNF-α介导的疾病的病人进行治疗的方法。在一个具体的实施方案中，本专利技术提供下述分子式(I)的化合物 在分子式(I)中，R1是H或者NH2；R2和R3各自分别独立的是-H或者-OH，取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的烷氧基；R4是-H或者是取代的或者未取代的烷基；X是O，S，CH2或者SO2；V、W、Z各自分别独立的是N或者CH；Y是取代的或者未取代的苯基，或者是取代的或者未取代的杂环基；n的值为0、1或者2。在另一个具体的实施方案中，本专利技术提供下述分子式(III)的化合物 在分子式(II)中，R5是取代的或者未取代的芳烷基、取代的或者未取代的环烷基、或者是取代的或者未取代的环烷基烷基；R6是-H或者是-NR13R14；R7是取代的或者未取代的苯基；R13、R14各自分别独立的是-H、或者是取代的或者未取代的烷基，或者是取代的或者未取代的环烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，或者R13和R14一起同N形成杂环烷基。本专利技术进一步相关于分子式为(III)的化合物 在分子式(III)中，R8和R12各自分别独立的是-H，取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的异芳烷基；R9是-H，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的异芳香基，取代的或者未取代的异芳烷基；R10是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的异芳烷基，取代的或者未取代的异环烷基烯丙基；R11是取代的或者未取代的烷基，取代的或者未取代的芳香基，取代的或者未取代的芳烷基，取代的或者未取代的环烷基烷基，取代的或者未取代的异芳香基，取代的或者未取代的异芳烷基，取代的或者未取代的苯并苯基，或者是取代的或者未取代的环烷基烯丙基。在其他一些具体的实施方案中，本专利技术相关于在病人中对肿瘤坏死α因子(TNF-α)介导的疾病的治疗方法。该方法包含对病人进行使用有效剂量的、上面所定义的分子式(I)、分子式(II)、分子式(III)的化合物中的至少一种进行治疗。本
技术实现思路
的详细描述本专利技术相关于对肿瘤坏死α因子(TNF-α)信号有拮抗作用的化合物，这些化合物是对TNF-α介导的状态、失控、疾病有治疗作用的试剂，例如，慢性炎症、组织障碍和癌症。就本专利技术而言，术语“烷基”是指包括直链结构的或者支链结构的氢和二价碳基的基团。优选的烷基基团包括C1-C12的烷基基团，更优选的烷基基团包括C1-C6的烷基基团。术语“环烷基”是指包括单、双或者多环烷基基团，优选的环烷基基团包括单环C3-C8的环烷基基团。术语“烷氧基”是指包括一个烷基-O基团或者一个环烷基-O基团，其中优选的烷基基团和环烷基基团如上面已经给出的那样所定义。术语“芳香醚”是指包括一个-O-芳香基或者-O-异芳香基的。术语“烯基”是指包括直链的或者支链的的氢和二价碳基的基团，这些基团包括有一个或者更多个双键。优选的烯基基团包括C2-C12的烯基基团。术语“环烯基”是指包括环氢和二价碳基的基团，这些基团包含一个或者更多个双键，但是不是芳香族。优选的环烯基基团包括C5-C8的环烯基基团。术语“芳香基”是指包括芳香族碳环基团，例如，苯基、萘基，或者是与含有5到6个碳原子的饱和的、部分未饱和的碳环或者芳香环融合的苯基或者萘基。术语“杂环”和“杂环基团”是指含有饱和环的、芳香环的或者部分未饱和环的体系。这一体系至少包括一种杂原子，例如一个或者多个氧原子、氮原子、硫原子或者它们的组合。术语“杂环烷基”是指饱和的杂环基团，例如哌啶基，吡咯基，四氢呋喃基和吗啡基。术语“杂芳基”是指含有芳香族杂环基团的化合物。典型的“杂芳基”化合物包括，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、喹喔啉基、咪唑基、唑基、异唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻重氮基、氧重氮基、吲哚基、噻唑基、异噻唑基和四唑基，但不仅限于这些。除此之外，“异芳基”基团还包括芳香环、非芳香环或者杂环与其他的杂环化合物相融合形成的化合物。例如，苯并噻吩、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并二唑、吲哚、四氢吲哚基、吖吲哚、吲哚、喹啉、咪唑并嘌呤、丁二烯嘧啶、吡唑嘧啶。但不仅限于这些。术语“芳烷基”是指被一个或者多个芳基取代后的烷基基团。对于一个被取代的芳烷基来说，其取代基位置可以位于其芳基部分，也可以位于其烷基部分上。较好的芳烷基基团包括苯甲基、二苯基甲基和2-苯乙基基团，术语“异芳烷基”是指一个烷基被一个异芳基或者被一个异芳基和一个或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构式Ⅰ的化合物，＊＊＊ （Ⅰ）和它的生理盐，其中ｎ＝０、１或者２；Ｘ是Ｏ、ＣＨ↓［２］、Ｓ或者ＳＯ↓［２］；Ｒ↓［１］是Ｈ或者ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别独立的是－Ｈ，－ＯＨ，取代或者未取代 的烷基，取代或者未取代的烷氧基；Ｒ↓［４］是－Ｈ或者取代或者未取代的烷基；Ｖ、Ｗ和Ｚ分别独立的是Ｎ或者ＣＨ，Ｙ选自于由取代或者未取代的苯基、取代或者未取代的杂环基组成的组中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特F斯内东，约翰L凯尼，布拉得福德H海尔思，弗雷德维尼可，乔爽，莎伦R内希尔，约翰M威廉姆斯，汉斯彼得比曼，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]