注射用前列腺素E1脂质体冻干粉针及其生产工艺制造技术

本发明专利技术医药技术领域提供了一种注射用前列腺素Ｅ１脂质体冻干粉针及其生产工艺，它的主要特点是用大豆磷脂、胆固醇包合高纯度前列腺素Ｅ１，制得冻干粉针。经检验，符合质量标准要求。经稳定性试验研究得出结论，本工艺在生产上可大幅度提高成品的稳定性，延长有效期，减少治疗时患者的副反应，提高了药品的质量。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，设计一种注射用前列腺素E1脂质体冻干粉针及其生产工艺。其生产工艺为羊精囊经高速离心得前列腺素合成酶，前列腺素合成酶在磷酸盐缓冲液中加入底物二高-γ-亚麻酸，通O2起生化合成反应，形成前列腺素E1，经有机溶剂丙酮、二氯甲烷、石油醚等分步萃取、浓缩，得前列腺素E1粗品。然后经硅胶柱层析，重结晶得前列腺素E1，经配料加入右旋糖酐，聚乙二醇6000等辅料，冻干，制成前列腺素E1冻干粉针剂。现在国内已有多家药厂获准前列腺素E1冻干针上市，但对药品的疗效反映不一。经北京市图书馆查证，1995-2001年内发行的有关医药杂志期刊，其刊登报导有关前列腺素E1材料136篇。从论文中可以看出，该药副作用主要为静脉滴注多有不同程度的灼样胀痛，有的病人沿静脉皮肤出现“红线”，这是静脉及周围血管扩张所致，一般都能耐受；若滴注过快，疼痛严重。疼痛和“红线”停止注射后消失。产品副反应原因有二一是个体差异，同一批PGE1冻干剂，不同的人静脉滴注，有的没有感到疼痛，只是胀，而有的却感到疼痛；二是原料的纯度有高有低，冻干剂的生产工艺不同。PGE1冻干剂的质量不同，患者静脉滴注的感觉不同，疗效亦不同。前列腺素E1目前国内为地方标准，原料纯度规定84.0％以上。前列腺素E1冻干粉针需冷藏保存。经对市售的PGE1冻干粉针观察与分析，发现大多销售商并未按照该药的储存要求进行冷藏，均常温下储存于仓库或者柜台，并且经过检验，储存5个月以上的药品均有不同程度的质量问题，按质量标准鉴别项目，加碱异构化前在278mm处会出现特异吸收峰，产品不合格。所以患者用药后效果差异比较大，不能很好地发挥该药应有的疗效。本专利技术的技术方案是用脂质体包合前列腺素E1，脂质体是由大豆磷脂、胆固醇制成的。其生产工艺为(1)纯度84.0％以上的前列腺素E1，溶于三氯甲烷(分析纯)中，吸附于高效液相制备层析柱，经洗脱液A(三氯甲烷∶甲醇＝90∶10)，洗脱液B(三氯甲烷∶甲醇＝95∶5)依次洗脱，乙酸乙酯(分析纯)重结晶得纯度达92.0％以上前列腺素E1。(2)在无菌室将大豆磷脂(注射级)、胆固醇(注射级)溶于三氯甲烷(分析纯)，在减压旋转下蒸去三氯甲烷，使脂质在器壁上形成薄膜。(3)前列腺素E1在无菌室配料，按万支计算，称量高纯度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量无水乙醇溶解，搅拌下加入PH7.8的磷酸盐缓冲液(PBS)1000ml，将含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂质体干膜的容器中，用超声波发生器进行处理至溶液呈透明。加辅料20％甘露醇溶液2000ml，再加无热源注射用水至7000ml，均匀混合，调PH值至7.5，取半成品检验，定装量，除菌过滤后灌装、冻干、封口即得。检验合格后，印字包装入库。据有关文献报道前列腺素E1为20碳不饱和脂肪酸，化学结构在13碳和14碳之间有一双键，因而化学活性高，极易氧化为PGA1、PGB1等其它类前列腺素。另外，前列腺素E1含有β羟基酮的结构，在酸碱存在下极易脱水和异构化，在生产过程中，温度应保持在45℃以下，PH值保持在4-8。脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬，而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。实验证明，将高纯度前列腺素E1(含量92.0％以上)包封在脂质体中药物因受到脂质体双层膜保护，在很大程度上提高了药物的稳定性。同时脂质体也增加了药物在体内的稳定性。这是由于前列腺素E1进入靶区前被包封在脂质体内，静脉滴注时减轻了对血管的刺激，使前列腺素E1免受机体酶和免疫系统的分解，当进入靶区后，脂质体和细胞相互作用或被细胞内吞，经溶酶体的作用，而使脂质体解体，并释放出前列腺素E1。鉴于以上的原因，本项目从产品质量着手，用高效液相柱层析技术制备高纯度前列腺素E1原料，除去分子结构相似的杂质，纯度达92.0％以上，用大豆磷脂、胆固醇制成脂质体，包合前腺素E1，制成冻干粉针，提高前列腺素E1的稳定性，延长了产品的有效期，降低了注射时的疼痛感，提高了药品的质量。为了证实前列腺素E1脂质体技术制得冻干粉针产品质量优于传统产品，试制方案如下(1)取100mg前列腺素E1原料(纯度84.0以上)，按常规工艺冻干1000支。(2)另取100mg前列腺素E1原料(精制到纯度92.0以上)，按脂质体技术冻干1000支。其结果为(1)产品全检报告前列腺素E1原料(纯度84.0以上)全检合格，前列腺素E1原料(纯度90.0以上)全检合格，注射用前列腺素E1(原工艺冻干粉针)全检合格，注射用前列腺素E1(脂质体工艺冻干粉针)全检合格。(2)稳定性实验原工艺冻干粉针在非冷藏条件上储存一年以后及加速实验3个月后鉴别均已不符合质量标准规定。脂质体工艺冻干粉针在稳定性实验6个月及加速实验3个月后鉴别(2)仍都符合标准要求，并且其它各项指标没有因为改变工艺和处方而受到影响，含量也比较稳定。(3)安全性实验河南省药检所对脂质工艺冻干粉进行了安全性实验，结果未见刺激、溶血、过敏反应。(4)图谱对照说明脂体工艺冻干粉针稳定性好，有效期明显高于原工艺冻干粉针。通过大豆磷脂、胆固醇包合前列腺素E1脂质体冻干粉针剂的产品试制得出，本工艺在生产上可大幅度提高成品的稳定性，延长了有效期，减少治疗时患者的副反应。(2)在无菌室将大豆磷脂(注射级)、胆固醇(注射级)溶于三氯甲烷(分析纯)，在减压旋转下蒸去三氯甲烷，使脂质在器壁上形成薄膜。(3)前列腺素E1在无菌室配料，按万支计算，称量高纯度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量无水乙醇溶解，搅拌下加入PH7.8的磷酸盐缓冲液(PBS)1000ml，将含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂质体干膜的容器中，用超声波发生器进行处理至溶液呈透明。加辅料20％甘露醇溶液2000ml，再加无热源注射用水至700ml，均匀混合，调PH值至7.5，取半成品检验，定装量，除菌过滤后灌装、冻干、封口即得。检验合格后，印字包装入库。权利要求1.注射用前列腺素E1脂质体冻干粉针，其特征在于用脂质体包合前列腺素E1，脂质体是由大豆磷脂、胆固醇制成的。2.注射用前列腺素E1脂质体冻干粉针生产工艺，其生产工艺为(1)纯度84.0％以上的前列腺素E1，溶于三氯甲烷(分析纯)中，吸附于高效液相制备层析柱，经洗脱液A(三氯甲烷∶甲醇＝90∶10)，洗脱液B(三氯甲烷∶甲醇＝95∶5)依次洗脱，乙酸乙酯(分析纯)重结晶得纯度达92.0％以上前列腺素E1。(2)在无菌室将大豆磷脂(注射级)、胆固醇(注射级)溶于三氯甲烷(分析纯)，在减压旋转下蒸去三氯甲烷，使脂质在器壁上形成薄膜。(3)前列腺素E1在无菌室配料，按万支计算，称量高纯度前列腺素E1(92.0％以上)1克，以少量无水乙醇溶解，搅拌下加入PH7.8的磷酸盐缓冲液(PBS)1000ml，将含前列腺素E1的PBS慢慢加入到有空白脂质体干膜的容器中，用超声波发生器进行处理至溶液呈透明。加辅料20％甘露醇溶液2000ml，再加无热源注射用水至7000ml，均匀混合，调PH值至7本文档来自技高网...

【技术保护点】
注射用前列腺素Ｅ１脂质体冻干粉针，其特征在于：用脂质体包合前列腺素Ｅ１，脂质体是由大豆磷脂、胆固醇制成的。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵晴，冯剑波，曹中祥，路建同，马丽娜，党柯，赵玉涛，
申请(专利权)人：南阳普康集团化学制药厂，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]