治疗脓毒症的方法技术

本发明专利技术公开一种新的治疗和／或预防脓毒症的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗和/或预防脓毒症或者脓毒性休克的方法。
技术介绍
在以下两篇文章中已充分描述了人非-胰腺分泌磷酯酶A2(在下文称作“sPLA2”)的结构和物理性质即“Cloning and RecombinantExpression of Phospholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic SynovialFluid”(由Seilhamer，Jeffrey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley，Miller，Judy A；Kloss，Jean和Johnson，Lorin K.编辑；The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，第5335-5338页，1989)和“Structure and Properties of a Human Non-Pancreatic Phospholipase A2”(由Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Panla；Chow，E.Pingchang；Tizard，Richard和Pepinsky，R.Blake编辑；The Journal of BiologicalChemistry，Vol.264，No.10，Issue of April 5，第5768-5775页)，其公开内容通过引用结合到本文中。人们认为，sPLA2为水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的一种限速酶。膜磷脂依次又与炎性疾病和由对损伤和/或炎症的全身性反应引起的疾病有关(参见Uhl等，J.Am.Coll.Surg.331，180，3，323-331，1993)。因此，开发抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放和在哺乳动物尤其是人体内可高度生物利用的化合物和治疗方法是重要的。这样的化合物和方法在由sPLA2过度产生诱导和/或维持的疾病的一般性治疗中是有价值的，所述疾病为例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。据估计，脓毒症及其症状在全世界范围内每年困扰约500,000-2,000,000人，死亡率约为30-50％，这与病毒、真菌或细菌感染的全身性反应有关，其特征通常为突然性寒冷、肺炎、创伤和手术期间的感染和烧伤感染。这在例如癌症和AIDS患者中是经常发生的，当这样的患者在医院或临床处置中时更是如此。迄今为止，仍未有令人满意的脓毒症治疗方法。因此，每年大约有100000人死于脓毒症。而受到脓毒症及其症状困扰的人数和为此而花费的费用也是巨大的。通过引用结合至本文中的美国专利第5654326号描述了用于治疗脓毒症的某些吲哚类sPLA2抑制剂及相关的酯类前体药物。具体地说，该专利例证性说明了((3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸的钠盐和甲酯。1997年10月27日递交的美国专利临时申请号SN 60/063646描述了用于治疗脓毒症的具有高生物利用度的吲哚类sPLA2抑制剂。1998年4月21日递交的美国专利申请SN 09/063066(名称为“取代的咔唑和1，2，3，4-四氢咔唑”)公开了用于治疗脓毒症的咔唑类化合物，其全部公开内容均通过引用结合到本文中。1998年3月3日递交的美国专利申请SN09/260490公开了sPLA2抑制剂化合物的某些冻干制剂，其全部公开内容通过引用结合到本文中。因此，人们仍然需要开发具有高生物利用度的sPLA2抑制剂来治疗和/或预防脓毒症的专用的方法，尤其是那些适于通过医学专业的或合适的护理给予者用于介入和/或预防的新方法的口服或静脉给药的化合物。专利技术概述本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，该方法包括在一定的时间间隔内给予sPLA2抑制剂化合物。本专利技术为治疗或预防患有脓毒症或易受脓毒症影响的患者脓毒症的方法，包括在脓毒症发作前或者第一次器官衰竭后最多可达24小时时给予sPLA2抑制剂化合物，并且在医疗或临床需要时继续给药。本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，其中在第一次器官衰竭后0-24小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点(stopping point)。本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，其中第一次器官衰竭后0-18小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。本专利技术也提供用于预防或，该方法包括以下步骤a.选择易受脓毒症影响的患者；b.监测患者体内sPLA2活性水平；如果sPLA2活性水平高或者正在升高，那么则给予有效量的式I或II化合物。本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，其中在第一次器官衰竭后0-12小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，其中在第一次器官衰竭后0-6小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。本专利技术涉及使用sPLA2抑制剂化合物来，其中在第一次器官衰竭后0-2小时内给予所述活性成分且持续给药约1-7天或者直到测定的医疗终止点。本专利技术也涉及预防易受脓毒症影响的包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，其中在sPLA2水平升高前开始给予sPLA2抑制剂化合物。根据本专利技术，在可导致脓毒症或者能够引起导致脓毒症的损伤的侵入性操作前，向患者提供sPLA2抑制剂化合物。本专利技术也为治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括在第一次器官衰竭后24小时内，给予与其它的用于脓毒症的有效疗法组合的治疗有效量的sPLA2化合物，并且继续给予约1-7天或者根据医疗需要给予。本专利技术为治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括在器官衰竭前开始给予易受脓毒症影响的患者或者在器官衰竭后约24小时内开始给予脓毒症患者包含sPLA2抑制剂的药用制剂。根据本专利技术，本专利技术涉及使用式I化合物来治疗或预防脓毒症的方法，其中所述式I化合物为 其中R1-R7和X如下定义。根据本专利技术，本专利技术也涉及使用式II的sPLA2抑制剂化合物来治疗或预防脓毒症的方法，其中式II化合物为 其中R31-R34、R31’-R34’和Y1如下定义。根据本专利技术，本专利技术也涉及治疗或预防脓毒症的方法，该方法包括给予包含式I或II化合物和载体或稀释剂的药用制剂。根据本专利技术，本专利技术也为治疗或预防患有或者易受脓毒症影响的患者脓毒症的方法，该方法包括在第一次器官衰竭后24小时内或sPLA2水平升高前，开始给予包含式I或II化合物和其它的脓毒症的有效疗法或辅助药物的药用制剂。本专利技术涉及预防包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，所述方法包括在引起症状的损伤发生前给予易受脓毒症影响的患者药用有效量的sPLA2抑制剂化合物。本专利技术涉及，其中在自第一次器官衰竭后一定时间间隔内或在sPLA2活性水平升高时开始用药用有效量的式I或II的sPLA2抑制剂化合物治疗患者。本专利技术涉及，其中在自第一次器官衰竭后一定时间间隔内或sPLA2水平升高时开始用药用有效量的式I或II的sPLA2抑制剂化合物或其药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防包括人在内的哺乳动物脓毒症的方法，所述方法，包括在损伤引起的症状发作前开始给予易受脓毒症影响的患者药用有效量的ｓＰＬＡ↓［２］抑制剂化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A罗，WL马西亚斯，S斯克尔亚尼克，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]