那格列胺结晶的制备方法技术

本发明专利技术提供那格列胺结晶的制备方法，该方法包括在碱的存在下，使反式－４－异丙基环已基碳酰氯和Ｄ－苯基丙氨酸在酮系溶剂和水的混合溶剂中反应，向所得含有那格列胺的反应液中添加酸使其成为酸性，将温度调整至５８－７２℃，酮系溶剂浓度调整至大于８％重量但小于２２％重量，进行结晶。该制备方法是那格列胺的工业上有利的结晶法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为糖尿病治疗药有用的N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸(通用名那格列胺，以下称为那格列胺)的制备方法，更详细地说涉及那格列胺的工业上有利的结晶法。
技术介绍
已知那格列胺经口给予时表现出优良的降血糖作用，作为糖尿病治疗药是有用的(特公平4-15221号公报)。还已知那格列胺具有多晶型，其中H型结晶是有用的(参看专利第2508949号公报)。然而，为了合成那格列胺，当使反式-4-异丙基环己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在酮系溶剂与水的混合溶剂中反应，通过特许第2508949号公报所述的方法从反应液中析出H型结晶时，析出的结晶较小；在分离过滤该结晶时，如果使用可用于工业规模的装置，则要用较长时间才能完成分离，存在不实用的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供从反式-4-异丙基环己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸反应得到的含那格列胺的反应液中析出工业上能分离的结晶的方法。为了解决上述课题，本专利技术者们进行了深入的研究，结果发现通过用酮系溶剂和水的混合溶剂作为反应溶剂，在中和所述反应液后，选择结晶温度范围和/或酮系溶剂与水的混合比，能够析出可以工业规模过滤的结晶，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供如下制备那格列胺结晶的方法在碱的存在下，使反式-4-异丙基环己基碳酰氯和D-苯基丙氨酸在酮系溶剂和水的混合溶剂中反应，向所得含有那格列胺的反应液中添加酸使其成为酸性，将温度调整至58-72℃，酮系溶剂浓度调整至大于8％重量但小于22％重量，进行结晶。本专利技术还提供由该制备方法得到的那格列胺结晶。本专利技术的结晶操作对象，即含那格列胺的反应液是由下述操作得到的反应液将D-苯基丙氨酸溶解于氢氧化钾等碱性水溶液中，添加酮系溶剂，之后缓慢添加反式-4-异丙基环己基碳酰氯，进行Schotten-Baumann反应，在反应结束后，添加酸使其呈酸性。反应中所用的D-苯基丙氨酸可如下获得将通过合成法得到的DL-苯基丙氨酸例如乙酰化，合成N-乙酰基-DL-苯基丙氨酸，将其经酰基转移酶分解得到未反应的N-乙酰基-D-苯基丙氨酸，再将该N-乙酰基-D-苯基丙氨酸合成性水解。除此之外，也可以将发酵法得到的L-苯基丙氨酸外消旋化，合成DL-苯基丙氨酸，然后通过与上述相同的方法合成。反应中所用的反式-4-异丙基环己基碳酰氯可通过使相应的羧酸即反式-4-异丙基环己烷羧酸与例如氯化磷反应制得(参照特开平7-17899号公报)。除此以外，还可以通过使用与亚硫酰氯反应等由羧酸合成酰氯的通常方法合成。在上述Schotten-Baumann反应中，反应物D-苯基丙氨酸和反式-4-异丙基环己基碳酰氯的摩尔比为0.5∶1至2∶1，优选0.9∶1至1.5∶1。当D-苯基丙氨酸和反式-4-异丙基环己基碳酰氯在反应中的浓度分别在上述比例内的情况下，若换算为D-苯基丙氨酸浓度，则优选2％重量至15％重量。为了抑制副反应，反应温度不超过20℃，优选不超过15℃。优选碱为氢氧化钾，但也可以使用氢氧化钠等碱金属、其他碱性物质。特别是在反应中保持反应液的pH为10-13.9较好。也可以在反应中向反应液中添加碱性试剂使pH保持在该范围内。用于上述Schotten-Baumann反应和从反应液中结晶的操作的酮系溶剂，可以使用丙酮、丁酮等。从结晶、分离后，回收溶剂这一点考虑，优选反应时的溶剂与结晶时的溶剂相同，从反应时的反应收率、处理来考虑，最优选丙酮。水与酮系溶剂的比(重量比)为10∶1至0.5∶1，从收率的观点来看，优选6∶1至1∶1。通常，从使反应进行来考虑，酮系溶剂在本反应中是必须的。然而，若反应中大量使用丙酮，则生成副产物的比例高，因此优选抑制反应时所用酮系溶剂的量。为了从目的Schotten-Baumann反应结束后得到的反应液中获取目的那格列胺结晶，可以向反应液中加入酸，在酸性条件下结晶。作为向反应液中加入的酸，只要能使反应液呈酸性，可以使用盐酸、硫酸等，优选盐酸。结晶液的pH为酸性即可，优选pH不超过2，更优选pH不超过1.5。为了达到本专利技术的目的即析出过滤性良好的结晶，需要调整所得反应液中酮系溶剂的浓度。由于如上所述向反应液中添加酸，为了使结晶液体达到目标酮系溶剂浓度，通常需要向反应液中加入酮系溶剂。另外，也可向反应液中加入酸或者向酸中加入反应液。可以在用酸使酮系溶剂呈酸性后添加，也可以在加入酮系溶剂后加入酸。由于上述原因，反应中酮系溶剂与水的比率通常低于在本专利技术的结晶操作时所需的全酮系溶剂的比率。因此，在实施本专利技术时，多数情况下优选中和反应液后追加酮系溶剂来调整酮系溶剂的浓度。结晶操作通过如上所述根据需要将酮系溶剂的浓度调整至大于8％重量小于22％重量，优选12-16％重量，将结晶温度设定为58-72℃的范围而析出结晶。也可以在将结晶温度设定为目标温度后，添加晶种。结晶可以是搅拌结晶，也可以是静置结晶，搅拌结晶在结晶后的操作容易。在本专利技术中，若酮系溶剂的浓度超过8％重量，小于22％重量，则所析出结晶的过滤性好，可以工业规模在短时间内进行过滤。若结晶温度为58℃-72℃，则所析出结晶的过滤性好，可以工业规模在短时间内进行过滤。最优选在反应液中酮系溶剂的浓度为10-20％重量下进行反应，之后中和，向反应液中添加酮系溶剂，使反应液中酮系溶剂的浓度达到12-16％重量而结晶析出。结晶时的结晶时间(结晶成熟时间)为10分钟至24小时，优选30分钟至3小时。根据本专利技术方法中规定的温度和酮系溶剂的比率进行结晶，与以往的结晶一样，析出多个针状结晶集合成束形成的结晶，但可以得到与以往的结晶相比结晶生长得更大、具有沉淀性的平均长径1mm-5mm、平均短径0.1mm-0.5mm的过滤性好的结晶。析出的结晶可以通过离心分离器与母液溶剂进行分离。本专利技术所得到的结晶，特别是在使用可用于工业规模的分离器进行分离时，可以在短时间内完成过滤，同时可以得到过滤后附着母液少的结晶，有效地得到高纯度的结晶。由上述方法得到的那格列胺结晶在实际地用作医药品的原料时，可以通过例如专利第2508949号公报中记载的方法等进行重结晶而进一步纯化。具体实施例方式以下通过实施例和比较例更详细地说明本专利技术，但本专利技术并不限于下述实施例。实施例1将24.36g D-苯基丙氨酸溶解于155g水和93.9g 10％重量的KOH水溶液中，加入70.4g丙酮。用1.5小时向该溶液中添加22.77g反式-4-异丙基环己基碳酰氯。在此期间添加71.8g 10％重量的KOH水溶液，使反应液的pH保持在13.7-14.3，并且进行冷却使温度保持在不超过15℃，得到438.2g含那格列胺的酰化反应液。为了调整浓度，向所得酰化反应液的一部分(202.5g)中加入12.6ml水和11.0g丙酮，之后用1.5小时添加12.0g 35％重量的HCl水溶液和60.2g水的混合液。将所得的结晶淤浆(丙酮浓度14.6％重量)在66℃搅拌过夜，淤浆具有沉淀性，停止搅拌分离沉淀的结晶，用显微镜进行观察，发现得到针状结晶成为束状的结晶。这些集合晶体的大小为平均宽约0.2mm，长约2mm。将所得结晶用粉末X射线进行分析，确认存在8.0°、13.1°、19.6°、19.9°(2θ)的衍射峰，确认为H型结晶。比较例1将通过与实施例1同样操本文档来自技高网...

【技术保护点】
那格列胺结晶的制备方法，该方法包括将含有那格列胺的反应混合物添加到酸中使其成为酸性，该反应混合物是通过在碱的存在下，使反式－４－异丙基环己基碳酰氯和Ｄ－苯基丙氨酸在酮系溶剂和水的混合溶剂中反应得到的；向所得混合物中添加酮系溶剂进一步将酮系溶剂浓度调整至大于８％重量但小于２２％重量，并且将混合物温度调整至５８－７２℃，进行那格列胺结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：高桥大辅，西诚一，高桥里次，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]