H*受体拮抗剂复合盐的制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一种Ｈ＃－［２］受体拮抗剂复合盐制备方法及其用途。Ｈ＃－［２］受体拮抗剂优选为法莫替丁（Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）；形成复合盐的金属离子优选为铋和铵。该复合盐适用于医治胃肠机能紊乱，特别是胃十二指肠症状。该复合盐显示对乙醇造成的大鼠急性胃粘膜损伤较对照组（法莫替丁组，柠檬酸铋钾组）具有较强的保护作用，对幽门结扎引起的胃分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌，有可能发展成一种新型药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种H2受体拮抗剂复合盐的制备方法及其用途。具体讲是涉及由H2受体拮抗剂与羟基柠檬酸盐所形成的复合盐方法及其用途。
技术介绍
消化系统疾病是常见病、多发病，特别是胃及十二指溃疡的发病率最高，发病率占总人口的10-20％。因此使抗溃疡药多年来一直居于世界销量领先地位。治疗消化性溃疡经典的药物有止酸药、抗胆碱能药和胃粘膜保护剂，近年发展了抗HP药和质子泵抑制剂。自上世纪60年代壁细胞上皮组胺H2受体的发现及1976年组织胺H2受体拮抗剂的问世，使消化性溃疡的治疗学发生了质的飞跃。其作用机理是与组织胺竞争与H2受体结合，消除组胺的作用，抑制壁细胞泌酸。H2受体拮抗剂是发展最快、用量极大的一类新药，从第一代的西咪替丁、第二代的雷尼替丁发展到现在的第三代法莫替丁，抑酸力明显增强，作用更强而持久，而且有了更多的优点。如西咪替丁治疗胃溃疡可诱发溃疡穿孔甚至胃癌，该药不能抑制胃蛋白酶分泌，复发率高达90％以上，其它不良反应也较多。雷尼替丁的抑酸作用较西咪替丁强5倍左右，不良反应和复发率明显降低。法莫替丁强大的制酸作用较西咪替丁强20～160倍，比雷尼替丁强3～10倍，且还有抑制胃蛋白酶分泌和保护胃粘膜作用，不良反应和复发率显著降低。由于新的H2受体拮抗剂的出现，明显地降低了消化性溃疡病发症的发生率及外科手术应用率。但H2受体拮抗剂不能十分有效地抑制白天饮食引起的胃酸分泌，且对24h胃酸分泌的抑制率还不很高，必须延长H2受体拮抗剂的疗程才能提高溃疡愈合率，西咪替丁和雷尼替丁在抑酸过程中还同时降低了胃粘膜血流GMBF，有些患者H2受体拮抗剂可有耐药性，H2受体拮抗剂对溃疡的治愈率仅70％～80％左右，在有效治疗剂量与疗程下，仍有一部分患者溃疡愈合缓慢甚至不愈合。自1982年从胃炎患者窦粘膜中分离出幽门螺旋菌(HP)后，发现70％～100％的十二指肠溃疡和60％～80％胃溃疡患者胃窦粘膜活检HP阳性，现已公认HP感染是溃疡病的主要病因，并证明HP与溃疡复发密切有关，根除HP是防止溃疡复发的主要措施，HP根除后十二指肠溃疡复发率为23％，而HP残留者复发率高达73％。铋盐制剂是经典的抗酸药，传统用于胃肠道溃疡，近年来还证明次枸橼酸铋是众多胃药中唯一能杀灭HP的药物，其与抗生素合用可提高根除率。为了兼得组织胺H2受体拮抗剂和铋剂两者的优点，1988年Glaxo公司合成了雷尼替丁柠檬酸铋，该品显著特点是同时具有制酸和抗HP作用，并有保护粘膜、抑制胃蛋白酶活性作用，且有很好的水溶性。研究证明，雷尼替丁柠檬酸铋在低浓度时就可抑制所有幽门螺旋菌菌株的生长，且未发现有耐药菌株。雷尼替丁柠檬酸铋对幽门螺旋杆菌有显著杀菌作用，而柠檬酸铋等多数药物对幽门螺旋菌仅有抑菌的作用。雷尼替丁柠檬酸铋(8μg Bi/ml)的体外抗幽门螺旋菌作用明显强于盐酸雷尼替丁(16μg Bi/ml)、柠檬酸铋(8μg Bi/ml)单用或盐酸雷尼替丁(16μg Bi/ml)和柠檬酸铋(8μg Bi/ml)合用。雷尼替丁柠檬酸铋加克拉霉素还对耐克拉霉素的幽门螺旋菌菌株有杀菌作用。临床研究表明，雷尼替丁柠檬酸铋400mg，1天2次，对十二指肠溃疡的愈合率(85％)与盐酸雷尼替丁150mg的愈合率(81％)相似，但雷尼替丁柠檬酸铋对胃溃疡的愈合率(86％)则显著高于盐酸雷尼替丁的愈合率(76％)。上述实验与临床研究显示雷尼替叮柠檬酸铋较之盐酸雷尼替丁或柠檬酸铋有更多的优点。第三代组胺H2受体拮抗剂法莫替丁与西咪替丁和雷尼替丁相比，具有抑酸作用强而持久、治愈率高、复发率低、剂量小、不良反应少、安全性大的优点。根据雷尼替丁柠檬酸铋较之盐酸雷尼替丁或柠檬酸铋更多特点的报道，本研究进行组胺H2受体拮抗剂羟基柠檬酸铋的研制。优选法莫替丁羟基柠檬酸铋的研制。国内外有关该品研究现状或生产、使用情况抗溃疡药有巨大的市场。消化/代谢类药物的年增长率为5％。法莫替丁是美国Merck公司4个领先药品之一。除查得一篇含法莫替丁柠檬酸铋合成的简单报道的专利外，未见有关本品的研究资料。参考文献1)浦琪，吴庆彬，消化性溃疡治疗的进展，现代科技综述大辞典，北京出版社，第一版，199814342)李益农，消化性溃疡治疗的进展，中华消化杂志1991，11(2)633)江绍基，消化性溃疡治疗的沿革，中华消化杂志1991，11(5)2494)段芳龄，幽门螺旋菌研究的现状，中华消化杂志1991，11(2)655)McColm AA，Mc Laren A，Klinkert G，et al.Ranitidine bismuth citrateanovel anti-ulceragent with different physico-chemical characteristics and improvedbiological activityto a bismuth citrate-ranitidine admixture.Aliment Pharmacol Ther1996；10241～506)Bailey RJ，Marlicz K，Roesch W，et al.GRI22311 X(ranitidine bismuthcitrate)，a new drug for the treatment of gastric ulcer.Gastroenterology1995；108A517)US Pat.5273984(1993)8).GB8817098(1988)9)GB8904686.6(1989)10).CN1039419(1990)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种H2受体拮抗剂复合盐制备方法及其用途。它的步骤如下1)反应瓶中加水100～200ml， 搅拌下加入羟基柠檬酸62.4克(0.3mol)，加热升温至40～100℃，加次硝酸铋45.92克(0.28mol)，加完后，升温至100℃，反应30～60分钟。冷却后，加入100～200ml氨水(25％)，室温搅拌15～30分钟。过滤，滤液浓缩至80～100ml，加入乙醇析出沉淀，过滤收集，干燥，即得羟基柠檬酸铋铵。2)取羟基柠檬酸铋铵8.6克(0.02mol)，加水30～60ml溶解；取H2受体拮抗剂0.02mol，用二甲基甲酰胺30～60ml溶解，上述二液合并，充分摇匀，在20～100℃进行反应，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状，抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥即可H2受体拮抗剂络合物用于治疗胃肠机能紊乱，特别是消化性溃疡症和其它胃十二指肠症状，如胃炎及非溃疡性消化不良。本专利技术的优选的H2受体拮抗剂羟基柠檬酸盐复合盐---法莫替丁羟基柠檬酸铋铵复合盐YM-1对乙醇引起的大鼠急性胃粘膜损伤具有保护作用；对幽门结扎引起的胃酸分泌具有提高胃液酸度和减少胃酸分泌作用，明显优于对照组(法莫替丁组，柠檬酸铋钾组)。参见表一，二。表一.YM-1对无水乙醇引起大鼠急性胃粘膜损伤的预防作用 P＜0.01与乙醇损伤组比较。表二.YM-1对幽门结扎大鼠胃分泌的影响 本专利技术的H2受体拮抗剂羟基柠檬酸盐复合盐主要供口服用药，可以用一种或多种适于药用的载体或赋形剂配成。片剂是优选的组合物剂型；赋形剂包括预凝胶片玉米淀粉，聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｈ↓［２］受体拮抗剂复合盐制备方法，其特征在于制备步骤如下：１）反应瓶中加水１００～２００ｍｌ，搅拌下加入羟基柠檬酸６２．４克（０．３ｍｏｌ），加热升温至４０～１００℃，加次硝酸铋４５．９克（０．２８ｍｏｌ），加完后，升温至１００℃ ，反应３０～６０分钟。冷却后，加入１００～２００ｍｌ氨水（２５％），室温搅拌１５～３０分钟。过滤，滤液浓缩至８０～１００ｍｌ，加入适量乙醇析出沉淀，过滤收集，干燥，即得羟基柠檬酸铋铵。２）取羟基柠檬酸铋铵８．６克（０．０２ｍｏｌ），加水 ３０～６０ｍｌ溶解；取Ｈ↓［２］受体拮抗剂０．０２ｍｏｌ，用二甲基甲酰胺３０ｍｌ溶解，上述二液合并，充分摇匀，在２０～１００℃进行反应，真空浓缩，粘稠物加无水乙醇研磨，浸泡至粉状，抽滤，无水乙醇洗，抽干粉末经红外干燥即可。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：漆又毛，揭清，
申请(专利权)人：漆又毛，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]