药物组合物和使用方法技术

在治疗易患或者患有疾病和障碍、例如中枢神经系统障碍的患者时，对需要治疗的患者给以组合物，该组合物是烟碱化合物、确切为以芳基取代的胺（例如芳基取代的烯胺）为特征的烟碱化合物的２，３－二酰基酒石酸盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物组合物，确切为混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物的药物组合物。更确切地，本专利技术涉及能够激活烟碱胆碱能受体的化合物的盐，作为例如特异性烟碱受体亚型激动剂。本专利技术还涉及治疗各种疾病和障碍的方法，确切为与中枢和自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍。烟碱已被提出具有多种药理作用。例如参见Pullan等，N.Engl.J.Med.330811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。例如参见Sjak-shie等，Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。烟碱给药后神经元释放乙酰胆碱和多巴胺的报道见于Rowell等，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等，Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)。烟碱给药后神经元释放去甲肾上腺素的报道见于Hall等，Biochem.Pharmacol.211829(1972)。烟碱给药后神经元释放五羟色胺的报道见于Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)。烟碱给药后神经元释放谷氨酸的报道见于Toth等，Neurochem.Res.17265(1992)。另外，烟碱据报道加强用于治疗某些障碍的某些药物组合物的药理效果。参见Sanberg等，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已经提出了烟碱的各种其他有益的药理作用。参见Decina等，Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等，Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等，Life Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等，JPET 22191-96(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536。各种烟碱化合物已被报道可用于治疗各种疾病和障碍。例如参见下述类型的疾病和障碍Williams等，DN & P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)；Lippiello等，JPET 2791422-1429(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 97/19059；欧洲专利申请857,725；美国专利Lin的5,278,176，Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，Dull等的5,616,716，Bencherif等的5,811,442和Cosford等的5,852,041。以盐的形式使用和给药对一些化合物来说是常见的惯例，例如烟碱化合物。代表性的药学上可接受的盐及其性质参见Berge等，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和Anderson等，《实用药物化学》(ThePractice Medicinal Chemistry)，Ch.34739-754(1996)。另见美国专利Price的3,952,050和Barriere等的5,326,782。烟碱化合物的代表性盐可以包括美国专利Ruecroft等的5,663,356，Caldwell等的5,861,423和Bencherif等的5,986,100中所给出类型的有机或无机酸加成盐。CNS障碍是一种神经病学障碍。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因学未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病；包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知与情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已经归因于CNS机能障碍(也就是由不适当水平的神经递质释放、神经递质受体的不适当性质和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当作用导致的障碍)。若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷和/或五羟色胺能缺陷。相对常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、焦虑、注意涣散多动症、抑郁、诵读困难、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、运动过度、躁狂、神经-内分泌障碍、精神分裂症、睡眠障碍、迟发性运动障碍、图雷特氏综合征和食物摄取失调。提供可用于预防和治疗疾病或障碍的方法将是可取的，对易患或患有这样一种疾病或障碍的患者给以烟碱化合物。中断患有某些障碍(例如CNS障碍)的个体这些障碍的症状将是非常有益的，给以含有具有烟碱药理学的活性成分的药物组合物，该组合物具有有益的作用(例如对CNS的功能发挥)，但是不提供任意显著的有关副作用。提供混有与烟碱受体发生相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，该化合物例如具有作用于CNS功能发挥的潜力，但是当采用足以作用于CNS功能发挥的量时，不显著作用于具有诱导不可取副作用的潜力的那些受体亚型(例如对骨骼肌部位的可感知活性)。专利技术概述本专利技术涉及组合物，它们是烟碱化合物、确切为以芳基取代的胺(例如芳基取代的烯胺)为特征的烟碱化合物的2，3-二酰基酒石酸盐。优选的烟碱化合物是以间烟碱(metanicotine)类化合物为特征的。本专利技术还涉及本专利技术组合物的前体药物衍生物。本专利技术还涉及预防或治疗各种疾病或障碍的方法，确切为以烟碱胆碱能神经传递机能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放、例如多巴胺释放的神经调节作用的障碍。本专利技术还涉及预防或治疗障碍、例如中枢神经系统(CNS)障碍的方法，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。本专利技术还涉及治疗某些疾病的方法(例如减轻疼痛的方法)。这些方法涉及对受治疗者给以有效量的本专利技术组合物。本专利技术在另一方面涉及药物组合物，包含有效量的混有烟碱化合物的盐组合物。该药物组合物混有这样一种化合物，当采用其有效量时，具有与受治疗者有关烟碱受体部位发生相互作用的能力，因而具有充当治疗剂的能力，预防或治疗各种疾病和障碍，确切为以正常神经递质释放的改变为特征的那些障碍。优选的药物组合物包含本专利技术的那些组合物。本专利技术的药物组合物可用于预防和治疗以正常神经递质释放的改变为特征的障碍，例如CNS障碍。药物组合物为患有这类障碍并且表现这类障碍的临床表现的个体提供治本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐形式的组合物，该组合物包含第一化合物：＊＊＊和第二化合物：＊＊＊其中Ｒ′″和Ｒ″″是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；其中每个Ｘ、Ｘ′、Ｘ″、Ｙ′和Ｙ″独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代 基的特征在于σｍ值在约－０．３与约０．７５之间；ｍ是整数，ｎ是整数，并且ｍ加ｎ之和是１、２、３、４、５或６；Ｂ′是取代或未取代的双碳原子桥；Ｅ、Ｅ↑［Ⅰ］、Ｅ↑［Ⅱ］和Ｅ↑［Ⅲ］独立代表氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；Ｚ和Ｚ↑［Ⅰ］独立代表氢或烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GM达尔，JP拉康德，H卡比尔，
申请(专利权)人：塔加西普特公司，阿文蒂斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]