新的法尼基蛋白转移酶抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物。本发明专利技术还公开了包含这种化合物的药物组合物以及使用它们来治疗与ＦＰＴ相关的疾病的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1995年4月20日公开的WO 95/10514、WO 95/10515、WO 95/10516、1997年7月3日公开的WO 97/23478及1998年12月32日公开的WO98/57949公开了用于抑制法尼基蛋白转移酶的三环化合物。关于现有的法尼基蛋白转移酶抑制剂，本领域中最偏好可用于抑制法尼基蛋白转移酶的化合物。此贡献由本专利技术提供。专利技术概述本专利技术提供选自下列的化合物 另一具体实施方案中，本专利技术提供制备中间体化合物(4)的方法 包括(a)使化合物(3) 溶于包括适宜非质子溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3或苯)及二甲基乙酰胺的溶剂混合物中，该非质子溶剂对二甲基乙酰胺的摩尔比约1-10∶1.0。优选该非质子溶剂对二甲基乙酰胺的摩尔比为3.5∶1.0；(b)使反应混合物冷却至约(-)10℃至约(+)10℃的温度；(c)添加约10至约40摩尔当量的亚硫酰溴(即SOBr2；优选SOBr2为新鲜制备(即于72小时内制备并使用)，更优选SOBr2于48小时内制备并使用；(d)在约(-)10℃至约(+)40℃的温度搅拌反应混合物(通常反应搅拌约4至约10小时，优选约4小时)；(e)以适当碱性水溶液如NaOH、NaHCO3、NH4OH等的水溶液碱化反应混合物。优选该碱性水溶液浓度为1N；及(f)以适当有机溶剂如CH2Cl2、乙酸乙酯等萃取所得溶液。通常，上述方法所得的中间体化合物(4)使用本领域已知技术(如快速硅胶柱层析、HPLC等)纯化。本专利技术化合物为具有良好药代动力学稳定性的强效法尼基蛋白转移酶抑制剂。本专利技术的化合物(i)强效抑制法尼基蛋白转移酶，但不体外抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断作为法尼基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化而不阻断经基因工程化为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱导的表型变化；(iii)阻断作为法尼基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断经基因工程化为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断培养物中因转化Ras诱导的异常细胞生长。本专利技术化合物可抑制法尼基蛋白转移酶及抑制原癌基因蛋白质Ras的法尼基化。因此，本专利技术又提供一种抑制哺乳类动物(尤其人类)法尼基蛋白转移酶(如ras法尼基蛋白转移酶)的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的下列三环化合物。对患者施用本专利技术的化合物而抑制法尼基蛋白转移酶可用以治疗下列癌症。本专利技术提供一种抑制或治疗细胞(包含转化细胞)异常生长的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的本专利技术化合物。细胞异常生长是指与正常调节机制无关的细胞生长(如丧失接触抑制作用)。包含下列细胞的异常生长(1)表达活化Ras原癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白质因另一基因中原癌基因突变而活化的肿瘤细胞；(3)其中发生异常Ras活化的其他增殖性疾病的良性及恶性细胞。本专利技术也提供一种抑制或治疗肿瘤生长的方法，包括对需此治疗的哺乳类动物(如人类)施用有效量(如治疗有效量)的本文所述三环化合物。尤其是，本专利技术提供一种抑制或治疗表达活化Ras原癌基因的肿瘤生长的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的下述化合物。可抑制或治疗的肿瘤实例包含(但不限于)肺癌(如肺腺癌瘤)、胰癌(如胰癌如外分泌胰癌)、结肠癌(如结直肠癌例如结肠腺瘤及结肠腺癌)、髓细胞白血病(例如急性髓细胞白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑色素瘤、乳癌及前列腺癌。相信本专利技术也可提供一种抑制或治疗良性及恶性的增殖性疾病的方法，其中Ras蛋白质因其他基因中原癌基因突变引起异常活化，即Ras基因本身没有因突变成原癌形式而活化，所述抑制或治疗可通过对需此治疗的哺乳类动物(如人类)施用有效量(如治疗有效量)的本文所述的三环化合物来实施。例如良性增殖性疾病纤维神经瘤或其中Ras因酪氨酸激酶原癌基因(如neu、src、abl、lck及fyn)的突变或过度表达而活化的肿瘤可由本专利技术的三环化合物抑制或治疗。用于本专利技术方法的三环化合物可抑制或治疗细胞异常生长。未受理论限制，相信这些化合物可经由抑制G-蛋白功能如Ras p21而阻断G-蛋白异戊二烯化而发挥功能，因而可用于治疗增殖性疾病如肿瘤生长及癌症。未受理论限制，相信这些化合物可抑制ras法尼基蛋白转移酶且因此显示对ras转化细胞的抗增殖活性。专利技术详述本文中，使用术语具有下列定义，除非另有说明MH+-代表质谱中分子离子加上分子的氢；BOC-代表叔丁氧羰基；CH2Cl2-代表二氯甲烷；CIMS-代表化学离子化质谱；DEC-代表EDCI，其代表1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐；DMF-代表N，N-二甲基甲酰胺；Et-代表乙基；EtOAc-代表乙酸乙酯；EtOH-代表乙醇；HOBT-代表1-羟基苯并三唑水合物；IPA-代表异丙醇；iPrOH-代表异丙醇；Me-代表甲基；MeOH-代表甲醇；MS-代表质谱；FAB-代表FABMS，其代表快速原子轰击质谱；HRMS-代表高分辨率质谱；NMM-代表N-甲基吗啉；Et3N-代表TEA，其代表三乙胺；t-BUTYL-代表-C(CH3)3；THF-代表四氢呋喃；FPT-代表法尼基蛋白转移酶。本专利技术某些化合物可以不同异构形式存在(如对映异构体、非对映异构体、对映体)。本专利技术包含纯或混合物形式的所有这些异构体，包含消旋混合物。也包含烯醇形式。某些三环化合物性质为酸性，如带有羧基或酚类羟基的此类化合物。此类化合物可形成药物可接受盐。盐的实例包含钠、钾、钙、铝、金及银盐。也包含与药物可接受胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所形成的盐。某些碱性三环化合物也可形成药物可接受盐如酸加成盐。例如，吡啶上的氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。形成盐的适当酸实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲烷磺酸及其他无机酸及本领域已知的羧酸。该盐由游离碱形式与足量所需酸以常用方式接触生成盐而制备。该游离碱形式可由适当稀碱水溶液如NaOH稀水溶液、碳酸钾、氨及碳酸氢钠处理该盐而再生。游离碱形式在某些物理性质方面不同于其个别盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但酸及碱盐就本专利技术目的而言则与其个别游离碱形式均等。所有酸及碱盐为本专利技术范围内的药物可接受盐，并且所有酸及碱盐被视为均等于用于本专利技术目的的相应化合物的游离形式。本专利技术化合物可存在未溶剂化以及溶剂化形式，包含水合形式如半-水合物。通常，与药物可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式均等于本专利技术目的的未溶剂化形式。下列方法可用以制造本专利技术化合物。实施例制备实施例1步骤1 化合物(1)(见美国专利IN0549制备实施例9步骤D)20克(0.05摩尔)溶于1升无水THF。此溶液中添加冷却至-40℃的格氏试剂(80毫升，1.56M THF(250毫升)，0.125摩尔，2.5当量)。搅拌反应混合物0.5小时并接着以NH4Cl(100毫升)中止反应。蒸馏移除THF(1200毫升)及添加500毫升CH2Cl2，pH以10％HCl调整至5。水相以CH2Cl2(250毫升)萃取及有机相与水相分离。合并的有机相以饱和NaHCO3洗涤，接着以无水Na本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自下列的化合物，＊＊＊或其药物可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FG诺洛奇，B维布范，VM吉里亚瓦拉班，施雄卫，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]