治疗肿瘤性疾病药物(例如,氯丙嗪和喷他脒)的联合应用制造技术

本发明专利技术以治疗癌症或其它肿瘤患者的方法为特征，其分别以足以抑制肿瘤生长的剂量同时或在１４天内分别对患者给予（ｉ）氯丙嗪或其代谢物或类似物；以及（ｉｉ）喷他脒或其代谢物或类似物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,氯丙嗪和喷他脒)的联合应用的制作方法
本专利技术背景本专利技术涉及肿瘤性疾病如癌症的治疗。癌症是一种以异常细胞的失控性增长为标志的疾病。这些异常细胞不再执行正常细胞的功能，并且它们挤出并破坏健康组织。肺癌在男性和女性中是最常见的癌症相关性死因。在最常见的发生于男性和女性的癌症中，它居于第二位；预计仅2000年一年中美国新发肺癌病例将超过164000人。在美国男性肺癌病例发病率降低的同时，女性发病率却持续增长。肺癌可以是致命性的，根据美国肺学会预测，2000年死于肺癌的美国人预计为156900人。根据细胞在显微镜下形态，原发性肺癌被分成两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌)向其它器官的扩散一般比小细胞肺癌慢。小细胞肺癌是较少见的类型，约占全部肺癌的20％。其它癌症包括脑癌、乳房癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、白血病、肝癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌和子宫癌。同肺癌一样，这些癌症有时以化疗方法治疗。目前使用或临床试验中的化疗药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、他莫昔芬、维诺瑞平、吉西他宾、顺铂、依托泊甙、拓扑替康、伊利替康、阿那曲唑、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、氟达拉宾、环磷酰胺、gentuzumab、卡铂、干扰素和阿霉素。最常用的抗癌药是紫杉醇，其可单独使用或与其它化疗药如5-FU、阿霉素、维诺瑞平、环磷酰胺、及顺铂等联合使用。本专利技术概述我们发现抗精神病药氯丙嗪和抗原虫药喷他脒联合使用可表现出确切的抗癌细胞增殖活性。这些药物各自的结构和功能类似物是已知的，并且这些类似物中的任何一个均可以用于本专利技术的抗增殖联合用药中。氯丙嗪和喷他脒的代谢物也是已知的。这些代谢物中有不少具有其母体化合物之一项或一项以上的生物学活性，并且相应地，也可以用于本专利技术的抗增殖联合用药中。因此，本专利技术的特征是治疗患有癌症或其它肿瘤病的患者的方法，其通过同时或在14天内分别给予患者以足以抑制肿瘤生长的剂量的氯丙嗪和喷他脒进行。两种化合物优选在十天内分别给予，更优选在五天内分别给予，最优选在二十四小时内分别给予或甚至同时给予。如下文所述，根据本专利技术之任何一种方法治疗的癌症可以是肺癌(鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌)、脑癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、白血病、肝癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌或子宫癌。在一个相关方面，本专利技术还以治疗肿瘤(如癌症)患者的方法为特征。在这种方法中，对患者给予(a)选自丙氯拉嗪、奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、乙酰丙嗪、乙酰哌非纳嗪、培拉嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、甲氧丙嗪、chlorfenethazine、氰甲丙嗪、奋乃静庚酸脂(perphenazine，enanthate)、norchlorpromazine、三氟拉嗪、甲硫哒嗪(或上述任何一个的盐)，以及多巴胺D2拮抗剂(例如，止呕灵、哌迷清、螺哌隆、普罗吩胺、克立波必利、安非他酮和长安静)的第一种化合物；和(b)选自普罗帕脒、丁氧苯脒(butamidine)、庚氧苯脒(heptamidine)、壬氧苯脒(nonamidine)、司替巴脒、羟茋巴脒、二脒那秦、苯甲脒、4，4’-(五亚甲基二氧基)二-，二盐酸盐、氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒和双脒苯脲(或上述任何一个的盐)的第二种化合物。此外，第二种化合物可以是喷他脒的功能类似物，例如纺锤菌素、偏端霉素、博来霉素、放线菌素D或柔红霉素。所述第一种和第二种化合物优选同时或在14天内分别用足以抑制肿瘤生长的剂量给予。在另一个相关的方面，本专利技术还以通过给予下列化合物而治疗肿瘤(如癌症)患者的方法为特征a)具有结构式(I)的第一种化合物 其中R2选自一组包括以下的基团 R10选自一组包括以下的基团 R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9相互独立，分别是H、F、OH、OCF3或OCH3；且W是选自一组包括以下的基团 以及b)具有结构式(II)的第二种化合物 其中Y和Z相互独立，分别是O或N；R11和R12相互独主，分别是H、OH、Cl、Br、OCH3、OCF3、NO2或NH2；n是2至6的整数，包括2和6；且R13，和R14相互独立，分别位于邻位或对位并选自一组包括以下的基团 其中将所述第一种和第二种化合物用足以抑制肿瘤生长的剂量同时或在14天内分别给予。在上述任何一种治疗中，作为药物联合之一部分的各个化合物优选作为药用组合物的一部分给予患者，其组合物还包括药学上可接受的载体。氯丙嗪优选以10至2500毫克的剂量给予，而喷他脒优选以1至1000毫克的剂量给予。优选给药方式包括静脉内、肌内、吸入和口服给药。本专利技术之抗增殖药物联合可以是药用制剂盒的一部分。优选将氯丙嗪和喷他脒以各自的剂量在一起或单独配制。本领域内人员应当理解在配制时这些化合物的盐也是有用的。例如，如本说明书所述，喷他脒的羟乙基磺酸盐在与氯丙嗪联合时显示出协同的抗增殖活性。其它喷他脒的盐包括铂盐、二盐酸盐及二甲基磺酸盐(参见，例如，Mongiardo等，Lancet 2108，1989)。类似地，氯丙嗪的盐包括，例如，盐酸盐和马来酸盐。本专利技术还以鉴别有益于治疗肿瘤患者的化合物的方法为特征。该方法所包括的步骤是使(i)喷他脒或氯丙嗪以及(ii)侯选化合物与体外癌细胞接触，然后检测其癌细胞是否比(a)与喷他脒或氯丙嗪接触但不与侯选化合物接触的癌细胞，以及(b)与侯选化合物接触但不与氯丙嗪或喷他脒接触的癌细胞的生长更加缓慢。一种侯选化合物，当与氯丙嗪或喷他脒联合使用时，减少细胞增殖，但在没有氯丙嗪或喷他脒存在时没有作用，这种化合物则是有益于治疗肿瘤患者的化合物。联合治疗可以在进行化疗的任何地点提供在家中、医生诊所、医务所、医院门诊部或医院。治疗通常在医院开始，以使医生能够仔细观察治疗效果并作出任何必要的调整。联合治疗的疗程取决于所治疗的癌症种类、患者的年龄和病情、患者疾病的程度和类型以及患者身体对治疗的反应情况。药物可以按不同的间期给予(例如，每天、每周或每月)并且给予各药物可以单独决定。可以给予包括间歇期的不连续的循环联合治疗，以使患者身体有机会构建新的健康细胞并恢复其体力。根据癌症类型及其发展程度，该联合治疗可以用于治疗癌症减缓癌症扩散、减缓癌的生长、杀灭或捕获可能已经从原发肿瘤中扩散到身体其它部位的癌细胞、减轻癌所致的症状或预防首发部位的癌症。联合治疗还可以通过清除导致疼痛和不适的癌细胞而帮助人们生活得更好。本专利技术的其它特征和优势可以显而易见于下文之详细描述以及权利要求书中。本专利技术详述我们发现抗精神病药氯丙嗪与抗原虫药喷他脒联合应用能显示出明确的抗癌细胞增殖活性。显示最大的抗癌细胞增殖活性的浓度对正常细胞无毒性。因此，这种药物联合法有益于治疗癌症及其它肿瘤。根据已知的氯丙嗪及其类似物和代谢物之间，以及喷他脒及其类似物和代谢物之间的共同的已知特性，结构上相关的化合物有可能可以替代本专利技术之抗增殖联合用药中的氯丙嗪和/或喷他脒。下文提供涉及各药物及其类似物和代谢物的资料。吩噻嗪类在本专利技术抗增殖药物联合疗法中有用的吩噻嗪类是具有通式(I)的化合物 其中R2选自一组包括以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肿瘤患者的方法，所述方法包括将足以抑制所述肿瘤生长的量的氯丙嗪和喷他脒同时或在１４天内分别给予所述患者。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A波里西，C凯斯，MA福利，BR斯托克维尔，
申请(专利权)人：康宾纳特克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]