新的微生物酶混合物制造技术

本发明专利技术涉及新的微生物酶混和物，其含有浓缩的戴尔根霉（Ｒｈｉｚｏｐｕｓｄｅｌｅｍａｒ）脂酶、蜂蜜曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｍｅｌｌｅｕｓ）蛋白酶和米曲霉（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ）淀粉酶。本发明专利技术还涉及含有该微生物酶混和物的药物制剂。该新的药物制剂特别适合于治疗和／或预防哺乳动物和人的消化不良，尤其是胰腺机能不全所引起的消化不良。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的酶混和物，其含有一种确定的微生物脂酶、蛋白酶和淀粉酶的集合。此外，本专利技术涉及含有该微生物酶混和物的药物制剂。该新的药物制剂特别适合于治疗和/或预防哺乳动物和人的消化不良，尤其是慢性外分泌胰腺机能不全所引起的消化不良。哺乳动物和人的消化不良主要是由消化酶不足引起的，特别是由内源性脂酶以及蛋白酶和/或淀粉酶的不足引起的。消化酶不足的原因通常为胰腺的机能减退(＝胰腺机能不全)，该器官产生大多数的和最重要的内源性消化酶。如果存在疾病所引起的胰腺机能不全，则可能是先天性的或后天性的。后天性的慢性胰腺机能不全可能例如归因于酒精中毒。先天性的胰腺机能不全可能例如归因于胰管粘稠物阻塞症这一先天性疾病。消化酶不足的结果可能为严重的营养不良和营养缺乏症状，其可能伴随着增加对于继发性疾病的易感性。内源性消化酶不足的疗法证明可以用具有同类效用的外源性消化酶或消化酶混和物来替代。现在对于此目的，最普遍地使用含有猪胰酶(＝胰酶)的药物制剂(＝药剂)。这种从猪胰腺中获得的消化酶混和物以近乎理想的方式应用于人的酶替代疗法，这是由于其中所含有的酶和伴随物与人的胰分泌液中所含有的内含物具有很大的相似性。由于一些胰酶的成分(例如胰脂酶和胰淀粉酶)对于低于pH5的酸性pH值是敏感的，为了防止在胃中酸诱导的变性，应当将用于口服施用的胰酶制剂包上抗胃液保护层。这种保护层可防止酸敏感性胰酶成分受到不可逆的破坏，并经过胃之后才在上小肠段释放出它们的内含物，在上小肠段中通常更高的、无害的pH值(大约pH5.5-8)居支配地位。同时，上小肠段(如十二指肠)在通常情况下是身体吸收大部分经酶裂解的营养部分的地方。由于胰酶为天然产物，质量一致且高价值形式的制备，需要相当巨大的技术费用。此外，其供应取决于适合加工成胰酶的原料的变化。因此，已经进行了不同试验以提供适宜的相对具有改良性质的消化酶混和物，其如同胰酶般好地用于自体性消化酶的替代。为了适合于人的消化酶的替代，所有的替代酶必须满足一系列的要求(参看，例如G.Peschke，“酶制剂的活性成分和盖伦氏制剂状况”(Active Components and Galenic Aspects of EnzymePreparations)，健康与疾病中的胰腺酶(Pancreatic Enzymes inHealth and Disease)，编者P.G.Lankisch，Springer出版社，Berlin，Heidelberg 1991，p55-64；下面以“Peschke”进行引用)。因此，除此之外，替代酶应当相对于胃蛋白酶以及其他自体性蛋白酶如胰蛋白酶是稳定的。即使在自体性胆盐的存在下，替代酶也应保持其活性。通常认为，例如由疾病引起而减少产生的自体性脂酶的替代是用于人的消化酶的替代疗法最重要的组成部分。然而，很久以来就熟知的是，同时替代减少产生的蛋白酶和淀粉酶对于相关患者具有附加的有益影响(参见，例如Peschke，p55；WO 96/38170，p6)。因此，用于治疗和/或预防哺乳动物和人的消化不良的药物制剂应当除了替代身体的脂解活性之外，还进一步替代蛋白水解和淀粉分解活性。在此重要的是，于药物制剂中含有的不同的替代酶(脂酶、蛋白酶、淀粉酶)能够在为其所预定的作用位点(这通常是指上小肠段)分别以足够的高效释放其活性。由于生理条件下，食物摄取时或随后在人胃中大多出现比空腹时(大约pH1-2)更高的pH值(例如pH4-5)，且由于通常在上小肠段的生理pH值位于5.5-8，所以在大约4-8的pH范围内具有良好的pH稳定性和良好的pH活性的消化酶能够被认为非常适合于替代人的消化酶。在欧洲专利申请EP A 0 387 945中，已知除了哺乳动物胰提取物之外还附加地含有微生物脂酶的制剂。由于其中仍含有动物胰酶的部分，因此就不能通过简单的标准化实验室方法以始终一致的质量和任意的产量生产这种制剂。在国际专利申请WO 96/38170中描述了一种制剂，其含有耐酸的黑曲霉(Aspergillus niger)淀粉酶和视需要含有耐酸的爪哇根霉(Rhizopus javanicus)脂酶，并可以作为消化辅助剂使用。但是在该文献中没有给出对于替代自体性蛋白水解活性的具体建议。而是仅仅指出存在这样的可能性，即用猪胰酶替代人胰分泌液中除了脂酶和淀粉酶之外的所有其他成分。这表明在WO 96/38170中所描述的制剂是不用于或不适合对于自体性消化酶的完全替代的。此外，在S.Scheler的论文(标题来自米曲霉(Aspergillusoryzae)的具有优化消化能力的高活性多单位制剂(Multiple unit-Zubereitungen aus Aspergillus oryzae-Enzymen hoherAktivitt mit optimierter digestiver Potenz)，Erlangen-Nürnberg大学，1995)中，进一步以盖伦氏观点来研究商购可得的米根霉脂酶、米曲霉蛋白酶和米曲霉淀粉酶的集合。可是，例如其中所加入的脂酶与自体性胰蛋白酶相比不具有令人满意的稳定性。由上述陈述明确了，用于完全替代哺乳动物和人自体性消化酶的药物制剂必须含有尽量与自体条件协调的替代酶或者替代酶混和物。因此，本专利技术的任务在于提供用于治疗和/或预防哺乳动物和人的消化不良，经改良的消化酶混和物或含有这种混和物的药物制剂，其能够替代自体性脂解、蛋白水解和淀粉分解的酶活性，且其中含有的替代酶以高的特异活性允许相对较少的剂量。同时，消化酶混和物中所含有的替代酶(脂酶、蛋白酶、淀粉酶)应当不仅在单独时而且在相互混和时尽可能好地满足对用于人的治疗的消化酶所提出的全部要求。例如，替代酶在各自生理作用位点处通常占支配地位的pH范围内应当显示出良好的pH稳定性和良好的pH活性。此外，替代酶应当与自体性活性物质如胆盐或自体性蛋白酶(例如胃蛋白酶或胰蛋白酶)是能够良好相处的。进一步的任务在于选择出符合根据本专利技术目标的这样的替代酶，通过在处理过程和产量上易于简单标准化的生产方法能够获得始终一致的质量和任意的产量。通过提供新的微生物酶混和物可完成该任务，其含有a)浓缩的戴尔根霉脂酶，b)蜂蜜曲霉中性蛋白酶和c)米曲霉淀粉酶。根据本专利技术的微生物酶混和物可以与常用的辅剂和/或载剂一起包含于通常的药物制剂中。该药物制剂仅仅含有根据本专利技术的来自一定霉菌的微生物酶混和物作为生物活性物质，并适用于完全替代哺乳动物和人的自体性消化酶。在根据本专利技术的微生物酶混和物中所含有的各种酶(脂酶、蛋白酶、淀粉酶)具有共性，即它们在生理至病理生理的消化道pH范围(大约pH4-8)内和尤其在食物摄取时或随后占支配地位的pH条件下显示出良好的pH稳定性和良好的pH活性。由此，该药物制剂表现出良好的有效性和良好的耐受性。浓缩的戴尔根霉脂酶具有至少1,800,000 FIP-E/g(＝根据“国际药物联盟”(比利时)的规定所确定的国际标准化酶活性单位)的特异活性。戴尔根霉纯系被认为是米根霉纯系的亚种。戴尔根霉纯系的霉菌的脂酶是熟知的，并能够例如在经过熟知的处理过程之后从相应真菌的培育液中获得。对于霉菌的发酵和对于分离这些霉菌产生的酶产物的操作方法对于专业人员来本文档来自技高网...

【技术保护点】
酶混和物，其特征在于含有ａ）浓缩的戴尔根霉脂酶，ｂ）蜂蜜曲霉中性蛋白酶和ｃ）米曲霉淀粉酶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M加尔，PC格雷戈里，A波特霍夫，F亨尼格斯，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]