腺苷A3受体激动剂用于抑制病毒复制的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种活性成分抑制病毒在细胞中复制的用途，所述活性成分选自一组腺苷受体系统的激动剂。特别是，本发明专利技术提供了用于抑制病毒在细胞中复制的组合物和方法，该方法包括呈递给细胞有效量的活性成分。根据一种实施方案，其中的腺苷激动剂是Ａ３受体激动剂（Ａ３ＲＡｇ）。本发明专利技术尤其可用于（但并不限于）抑制ＨＩＶ病毒在人类细胞中的复制。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

总的来说，本专利技术涉及抗感染领域。更具体而言，涉及用于抑制病毒在细胞内复制的药物组合物及医疗用途。在先技术以下是与本专利技术相关的在先技术的清单，它们描述了本专利
内的技术发展水平。本文中，通过在括号内列出这些参考文献在该清单中的序号，来确认对这些文献的引用。1.Linden J.美国实验生物学会联合会会志(The FASEB J.)52668-2676(1991)；2.Stiles G.L.临床研究(Clin.Res.)3810-18(1990)；3.Stolfi R.L.等，癌症研究(Cancer Res.)43561-566(1983)；4.Soderback U.等，临床科学(Clin.Sci.)81691-694(1994)；5.Gilbertsen R.B.药剂作用(Agents actions)2291-98(1987)；6.Bouma M.G.等，免疫学杂志(J Immunol.)1534159-4168(1994)；7.Rozengurt E.实验细胞研究(Exp.Cell Res.)13971-78(1982)；8.Gonzales F.A.等，美国国家科学院院报(PNAS USA)879717-9721(1990)；9.Sandberg G.和Fredholm B.B.胸腺(Thymus)363-75(1981)；10.Pastan I.H.等，生物化学年评(Annu.Rev.Biochem.)44491-495(1975)；11.R.Cole和J.de Vellis.1997年。载于《神经细胞培养方案》(Protocols for neural cell culture)。S.Fedoroff和A.Richardson编写，Human Press，Totowa，NJ，117-130页。12.S.Gartner和M.Popovic.1990年。载于《HIV研究技巧》(Techniques on HIV research)。A.Aldovini和B.D.Walker编写。Stockton Press，New York，NY，53-70页。13.V.W.Yong和J.P.Antel.1997年。载于《神经细胞培养方案》(Protocols for neural cell culture)。S.Fedoroff和A.Richardson编写，Humana Press，Totowa，NJ，157-172页。14.US 5,688,774.15.US 5,773,423.16.US 6,048,865.17.WO 95/02604.18.WO 99/20284.19.WO 99/06053.
技术介绍
人体1型和2型免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)是导致人患上获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的逆转录病毒。AIDS由HIV感染个体中低水平的CD4阳性T淋巴细胞引起。HIV-1可感染T淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突细胞和小胶质细胞。所有这些细胞都表达可充当HIV-1和HIV-2受体的表面糖蛋白CD4。HIV-1是否有效进入到靶细胞中取决于病毒的被膜糖蛋白gp120与CD4的结合。此外，有几种趋化因子受体起HIV共同受体的作用，并决定HIV-1毒株对各种细胞型的有效感染。结合后，HIV-1被膜糖蛋白介导病毒与宿主细胞膜的融合来完成进入过程。一旦到达细胞内部，就开始病毒复制过程。然后通过芽殖过程，复制的病毒从受感染细胞中释放，最终造成受感染细胞溶解破坏。这一过程重复许多次，显著减少了体内该种靶细胞的数目。这种严重且威胁生命的物态，常常最终导致受感染个体的死亡。腺苷是存在于血浆和其他胞外液体中的一种嘌呤核苷。它由各种细胞型释放到胞外空间中，通过结合细胞膜上的G蛋白联合受体而发挥其他细胞的作用(1-2)。腺苷与其受体的相互作用引发信号转导途径，主要增进腺苷酸环化酶效应器系统，该系统利用cAMP作为第二信使。G蛋白联合腺苷受体分为A1、A2a、A2b和A3四组。A1和A3受体与Gi蛋白偶联，由此抑制腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度降低。A2a和A2b受体与Gs蛋白偶联，由此激活腺苷酸环化酶，从而升高cAMP浓度(3)。胞外腺苷的生理学作用包括抑制细胞因子释放、抑制血小板聚集、诱导产生促红细胞生成素和调制淋巴细胞功能(4-6)。腺苷还与某些中枢神经系统(CNS)功能的调制、伤口愈合、利尿以及控制疼痛等有关。腺苷能在很多正常细胞型中诱导增殖(7-10)。专利技术概述本专利技术是基于这样的发现，即腺苷受体激动剂能抑制细胞内病毒的复制。于是，本专利技术提供了一种抑制病毒在细胞内复制的方法，该方法包括呈递给细胞有效量的至少一种腺苷A3受体激动剂(A3RAg)。本专利技术的激动剂是腺苷A3受体的完全或部分激动剂。本文中，如果化合物能完全抑制腺苷酸环化酶(A3)，则称其为腺苷A3受体的“完全激动剂”；如果化合物能部分抑制腺苷酸环化酶(A3)，则称其为腺苷A3受体的“部分激动剂”。本专利技术还提供了用于抑制细胞内病毒复制的药物组合物，该组合物包含有效量的所述至少一种A3RAg。还提供了所述活性成分(即A3RAg)用于制备这种药物组合物的用途。本专利技术尤其可用于(但并不限于)抑制HIV病毒在人类细胞中的复制。专利技术详述为实现本专利技术目的所需的药学或治疗学“有效量”考虑本领域公知的因素后确定。该用量必须能有效地达到预期的治疗作用，该作用取决于治疗的类型和方式。对于技术人员来说，很显然，有效量应当能有效地降低细胞内病毒复制的速率，能降低临床样本中病毒颗粒的浓度，或者能改善受到病毒感染的个体的状况，能改善或消除能被本领域技术人员接受为适宜量度的症状或任何其它指征。有效量的一个实例是每日给药约1μg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的A3RAg。A3RAg的这种用量一般每日给药一次。当然，有的时候，日剂量也可以在一天内分成几次给药。有时数天的剂量也可以结合成一剂药，每几天给药一次，特别是当以持续释放制剂给药时。在一个实施方案中，活性成分是核苷衍生物。术语“核苷”是指包含糖(优选核糖或脱氧核糖)，或者嘌呤或嘧啶碱，或者糖与嘌呤或嘧啶碱优选通过N-糖基键彼此结合成的组合物的任何化合物。术语“核苷衍生物”在本文中表示天然产核苷，合成核苷，或为了得到具有所需生物效应的衍生物，通过在其中一次或多次插入、缺失、外环或内吞取代一个或多个基团进行了化学修饰或进行了构象修饰的核苷。按照本专利技术的一个实施方案，活性成分是下列通式(I)表示的核苷衍生物 其中-R1是烷基、羟基烷基、羧基烷基或氰基烷基，或下列通式(II)化合物 其中-Y是碳原子的氧，硫；-X1是H，烷基，RaRbNC(＝O)-或HORc-，其中Ra和Rb可以相同，也可不同，分别选自氢，氨基；或者取代或未取代的烷基，卤烷基，氨基烷基，BOC-氨基烷基，和环烷基，或者二者结合共同形成含有2-5个碳原子的杂环。Rc选自下列基团烷基，氨基，卤烷基，氨基烷基，被护氨基烷基(例如-BOC氨基烷基)，和环烷基；-X2是H，羟基，烷基氨基，烷酰氨基或羟烷基；-X3和X4各自独立地为氢，羟基，氨基，酰氨基，叠氮基，卤素，烷基，烷氧基，羧基，次氨基，硝基，三氟代，芳基，烷芳基，硫代，酯，硫酯，醚，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制细胞内病毒复制的药物组合物，它包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种腺苷Ａ３受体激动剂（Ａ３ＲＡｇ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P费施曼，K克哈里里，
申请(专利权)人：坎菲特生物药物有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]