用作激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）所示新的吲唑基取代的吡咯啉化合物；式（Ｉ）化合物可用作激酶或双重激酶抑制剂，制备所述化合物的方法，和治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本申请要求在2000年12月8日提交的第60/254,166号临时申请的优先权，该临时申请引入本专利技术以作参考。本专利技术涉及一些新的化合物、制备它们的方法和治疗或改善激酶或双重激酶(dual-kinase)介导的病症的方法。更具体来说，本专利技术涉及用作选择性激酶或双重激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物，制备所述化合物的方法，和治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的方法。
技术介绍
Davis等人的美国专利5,057,614描述了式I所示取代的吡咯化合物 其中R1代表氢、烷基、芳基(限于苯基)、芳烷基(限于苯基烷基)、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基烷基氨基烷基、叠氮基烷基、酰基氨基烷基、酰硫基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、异硫氰酸根合烷基、吡喃葡萄糖基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷硫基烷基、巯基烷硫基烷基、芳硫基烷基或羧基烷硫基烷基或下式所示的基团-(CH2)n-W-Het， -(CH2)n-T-C(＝V)-Z，(a) (b)-(CH2)n-NH-C(＝O)-Im，或-(CH2)n-NH-C(＝NH)-Ar(c) (d)其中Het代表杂环基，W代表NH、S或一个键，T代表NH或S，V代表O、S、NH、NNO2、NCNORCHNO2，Z代表烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，Im代表1-咪唑基，Ar代表芳基，且n代表2-6；R2代表氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基；R3代表碳环或杂环芳基；R4、R5、R6和R7分别独立地代表氢、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；X和Y当中有一个代表O，另一个代表O、S、(H，OH)或(H，H)；条件是当R2代表氢、R3代表3-吲哚基或6-羟基-3-吲哚基，R4、R5和R7分别代表氢，R6代表氢或羟基，且X和Y都代表O时，和当R2代表氢，R3代表3-吲哚基，R4、R5、R6和R7分别代表氢，X代表(H，H)，且Y代表O时，R1不是氢；以及酸性式I化合物与碱和碱性式I化合物与酸的可药用盐，所述化合物可用作控制或预防炎性、免疫、支气管肺和心血管病症的治疗活性物质。本专利技术的新化合物在结构上与Davis的5,057,614专利中公开的化合物不同。特别是，Davis的5,057,614专利公开了式I所示的吲哚基取代的吡咯化合物，其可以在R3位置上被碳环或杂环芳基进一步取代。R3所代表的碳环芳基可以是单环或多环基团，优选是单环或二环基团，即苯基或萘基，其可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个选自下列的取代基取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本专利技术化合物不同，在Davis的′614专利中用R3表示的碳环芳基的实例是苯基、2-、3-或4-氯苯基、3-溴苯基、2-或3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或3-三氟甲基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、3-或4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基和1-或2-萘基。R3所代表的杂环芳基可以是5或6元杂环芳基，所述杂环芳基可任选携带稠合的苯环，并且可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个选自下列的取代基取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本专利技术化合物不同，在Davis的′614专利中用R3表示的杂环芳基的实例是2-或3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1-甲基-2-吡咯基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、1-或2-甲基-3-吲哚基、1-甲氧基甲基-3-吲哚基、1-(1-甲氧基乙基)-3-吲哚基、1-(2-羟基丙基)-3-吲哚基、1-(4-羟基丁基)-3-吲哚基、1--3-吲哚基、1--3-吲哚基、1-(1-苯硫基乙基)-3-吲哚基、1--3-吲哚基和1-苄基-3-吲哚基。Davis等人的美国专利5,721,245描述了式I所示的取代的4--1H-吡咯酮化合物 其中R是氢或羟基，R1和R2一起是式-(CH2)n-所示基团，R7是氢，或者R1与R7一起是式-(CH2)n-所示基团，且R2是氢；R3是芳基或芳杂环基；R4、R5和R6分别独立地为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；R8是式-(CH2)p-R9或-(CH2)q-R10所示基团；R9是氢、烷基羰基、氨基烷基羰基、氰基、脒基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基或氨基硫代羰基；R10是羟基、烷氧基、卤素、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、氨基酰基氨基、氨基羰基氨基、异硫氰酸根合、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、经由氮原子连接的5或6元饱和含氮杂环或式-U-C(V)-W基团；U是S或NH；V是NH、NNO2、NCN、CHNO2；W是氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；X和Y当中有一个是O，另一个是O或(H，H)；Z是CH或N；m、p和q独立地为0-5的整数，且n是1-5的整数，条件是当Z是N时，q和m独立地为2-5；以及酸性式I化合物与碱和碱性式I化合物与酸的可药用盐，所述化合物可用作控制或预防炎性、免疫、支气管肺和心血管病症的治疗活性物质。本专利技术的新化合物在结构上与Davis的5,721,245专利中公开的化合物不同。特别是，Davis的5,721,245专利公开了式I所示的4--1H-吡咯酮(pyrrolone)化合物，其可以在R3位上被芳基或芳杂环基进一步取代。单独或组合使用的术语“芳基”是指单环或多环基团，优选单环或二环基团，例如苯基或萘基，其可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个选自下列的取代基取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本专利技术化合物不同，在Davis的′245专利中，这样的芳基的实例是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、1-萘基、2-萘基等。术语“芳杂环基”是指5或6元杂环芳基，所述杂环芳基可任选携带稠合的苯环，并且可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个选自下列的取代基取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自：氢、　　　　Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基、Ｃ↓［２－８］炔基｛其中所述烷基、链烯基和炔基可任选被１－２个独立地选自下列的取代基取代：－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＮＨ↓［２］、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＮＨ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｎ［（Ｃ↓［１－８］）烷基］↓［２］、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ↓［２］、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＨ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＳＯ↓［２］－Ｎ［（Ｃ↓［１－８］）烷基］↓［２］、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ［（Ｃ↓［１－８］）烷基］↓［２］、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｎ［（Ｃ↓［１－８］）烷基］↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ［（Ｃ↓［１－８］）烷基］↓［２］、－ＳＨ、－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基、－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１－８］）烷基－ＮＨ↓［２］、－Ｓ－（Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HC张，B马亚诺夫，B孔维，K怀特，H叶，LR赫克，DF麦坎西，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]