提高药剂口服生物可利用率的方法、组合物及试剂盒技术

一种增加经口服施用于受试者的紫杉烷之生物利用率的方法，包括向受试者口服共施用紫杉烷和一种含有Ｐ－糖蛋白抑制剂的口服生物利用率增强剂，其中所述紫杉烷在受试者中达到治疗活性水平。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及提高很少从胃肠道吸收的药剂的口服生物可利用率的方法、组合物以及试剂盒，本专利技术还涉及通过口头施用这种药剂治疗患者的方法。本专利技术的一个方面涉及使用环孢菌素提高paclitaxel和有关的taxanes的口服生物可利用率。2.现有技术描述许多有价值的药学活性化合物因为其在胃肠道中全身吸收很少而不能通过口服有效地施用。因而，所有这些药剂通常经由静脉内或肌内用药路线施用，这需要医生或其它健康照料专业人员参与，而且使患者相当不舒服并造成潜在的局部创伤，甚至在某些静脉内输注的情况下需要有外科通路的医疗设备施用。在某些情况下，可以认为口头施用后的很低的生物可利用率是多药转运蛋白活性的结果，多药转运蛋白是膜结合的P-糖蛋白，作为能量依赖性转运或外流泵起作用通过从细胞中排出生物异源物质以减少药物的胞内积累。这种P糖蛋白已在分泌内皮的正常组织中得到了鉴别，如胆内层、肾中邻近小管的刷状缘和肠腔表面、血管内皮细胞内层、血脑屏障、胎盘和精巢。人们相信P-糖蛋白外流泵阻止了某些药学化合物从小肠粘膜细胞横向转运，因而阻止了这些化合物吸收进体循环。许多已知的非细胞毒素药剂可抑制P-糖蛋白，这些药剂包括环孢菌素A(也称作cyclosporine)、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪。这些研究中的许多目标是达到细胞毒素药物在肿瘤细胞内部的更大积累。事实上，进行了临床试验以便研究cyclosporine对paclitaxel(Fisher等，Proc.Am.Clin.Oncol.，13143，1994)、阿霉素(Bartlett等，J.Clin.Oncol.13835-842，1994)和依托泊苷(Lum等，J.Clin.Onc.，101635-42，1992)的药动学和毒性的影响，这几种药物都是已知的易受到多抗药性(MDR)的抗癌剂。这些试验显示在抗癌药物之前或与抗癌药物一起接收静脉内cyclosporine的患者有更高血液水平的药物(推测是通过降低的身体清除)并表现出基本上更低剂量水平的预期毒性。这些研究结果表明伴随的cyclosporine的施用抑制了P-糖蛋白的MDR作用，导致了治疗剂的更多胞内积累。对于P-糖蛋白抑制剂临床使用的药学意义的一般讨论参见Lum等，Drug.Resist.Clin.Onc.Hemat.，9319-336(1995)；Schinkel等，欧洲癌症杂志，31A1295-1298(1995)。在前述的研究中涉及到使用cyclosporine以提高易受P-糖蛋白介导的抗性的药剂的血液水平，活性药剂和cyclosporine通过静脉内施用。在这些出版物没有得出结论口头施用被认为抑制P-糖蛋白外流泵的cyclosporine或其它物质可基本上提高口头施用的抗癌药物和其它药剂的生物可利用率，这些药物自身很少从肠中吸收而且不产生高毒副作用。事实上，在上面引用的Lum等的1995回顾论文显示出伴随MDR抑制剂和易受MDR的化疗剂的静脉内施用可提高毒性水平，同时加剧患者严重的副作用。Schinkel等简要地提到这样的事实MDR1和P-糖蛋白在肠粘膜细胞中含量丰富，这可能影响P-糖蛋白底物药物的口服生物可利用率，但是不能说明或意味着口服MDR抑制剂能提高口服无效药剂的生物可利用率。而且，如Lum等、Schinkel等警告P-糖蛋白抑制剂在化疗患者中能剧烈地增加毒性，因此，应该谨慎使用。在一本更早的出版物中，Schinkel等显示口服伊维菌素的吸收在小鼠纯合体中得到了提高，与正常小鼠相比，它的MDR1基因被破坏，这证明P-糖蛋白在降低这种药剂的生物可利用率中起着主要作用(细胞，77491-502，1994)。此外，这项研究也表明在突变体小鼠中长春花碱渗入增加。在所发表的研究中，没有人提供任何实现其它很低的生物可利用率的药物有效口服的用药制度，例如，指明各自的剂量范围、确定特异性靶药物和生物可利用率增强剂的施用时间或表明MDR抑制剂最适于促进每种靶药物或药物种类的口服吸收。在本领域中公开的用于增加迄今为止仅胃肠外施用的药物的肠吸收方法通常集中在使用渗透和溶解增强剂作为促进剂，或通过在小肠管腔内输注共施用，或通过P-糖蛋白抑制剂的静脉注射，例如，Leu等，癌化疗药理学，35432-436，1995(奎尼丁的输注或静脉内输注抑制了依托泊苷从血液流出到胃肠道内腔中)。但这些方法有无数的弊端。溶解性和渗透性增强剂对口头施用来说在需要的并可参与靶药物的药学活性的剂量下常常是不实际或无效的。P-糖蛋白抑制剂以治疗剂量(或接近治疗剂量)胃肠外施用进人体可引起严重的临床后果。例如，对奎尼丁来说，静脉内施用可造成心律不齐、末梢血管舒张、胃肠不适等等。在公开的PCT申请WO 95/120980(1995年8月10日出版)中，Benet等公开了一种声称用于提高口头施用的疏水药学化合物的生物可利用率的方法。这种方法使患者口服这样的化合物的同时施用包含细胞色素P450 3A酶的抑制剂或P-糖蛋白介导的膜转运抑制剂的生物增强剂。然而，Benet等实际上没有提供生物可利用率增强剂提高特异性靶药学化合物的有效性的鉴别方法。他们也没有指出特异性剂量、增强剂或靶药剂施用的日程表或用药制度。事实上，虽然Benet申请列出了许多潜在的增强剂(P450 3A抑制剂)和靶药物(P450 3A底物)，在申请中唯一的有试验证据支持的增强剂和靶药剂的组合是酮康唑作为增强剂和环孢菌素A作为靶药物。在描述可通过降低P-糖蛋白转运活性而用作生物增强剂的化合物的一般特征时，Benetal等指出它们是疏水化合物，通常(但不是必需)包含两个共平面的芳族环，阳性荷电的氮基团或羰基基团——一个包含许多化合物的类群，在特异性靶药剂的情况下，大多数无所需的吸收增强活性。此外，由Benetal等公开的靶药剂类群包括绝大多数在Physicians DeskReference中列出的药剂。这些内含标准对行医者寻求安全、实际而有效的口头施用特异性药剂的方法毫无价值。Benet等的公开文本的另一个缺陷是适用于确定口头施用时吸收率很低的药物的生物可利用率是否提高的标准。Nenet等指出当任何以给定的浓度存在于肠中的P-糖蛋白抑制剂可使通过在刷状缘膜泡或包含P-糖蛋白的细胞中的跨膜转运碱性蕊香红123降低10％或更多时，就可认为是在那种浓度下的生物增强剂，并可在他们的专利技术中使用。但其它不能吸收的药剂在肠中的吸收率仅提高10％不适于使此药剂有任何目的的治疗价值。事实上，按照联邦食品和药物管理局的指标，包含相同的有效成分、但其生物可利用率水平在-20％/+25％之间的两种药学制剂仍可认为它们是生物学等价的，因为对于大多数药物，在血液中有效成分的-20％/+25％浓度的差异没有临床意义。《规定的治疗等价性药品的评价》(HHS系，第14版，1994)。在FDA认为两种药学制剂生物学等价时，医生和药剂师认为它们可自由替换。一般来说，Benet等提供的不是可由医疗和药学领域的技术人员可按其鉴别适合的生物增强剂/靶药物组合或设计提高(render)口头施用时靶药剂治疗效果的特定治疗用药制度和日程表的教导。这样，需要安全而有效的在药物口头施用时提高全身有效性的方法，但现有技术还没有提供，其中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·布罗德，K·L·达钦，S·塞利姆，
申请(专利权)人：巴克·诺顿药物有限公司，
类型：发明
国别省市：