嘧啶无环核苷衍生物、其制备方法及其用途技术

具有通式（Ｉ）的化合物：式中ｎ等于３；Ｒ＃＋［１］代表乙基或异丙基；每个Ｒ＃＋［２］基团彼此独立地代表氢原子、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］烷基或卤素原子，Ｒ＃＋［３］和Ｒ＃＋［４］基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表－ＯＨ或－ＯＲ＃＋［５］基团，其中Ｒ＃＋［５］是Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［７］酰基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［６］烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基。这种化合物特别适用作抗病毒剂，尤其适用作抗ＨＩＶ－１剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为HIV-1的反转录酶非核苷抑制剂的活性嘧啶无环核苷衍生物，它们的制备方法与它们的应用。现有技术在爱滋病的治疗过程中，目前的趋势是利用不再包括抗蛋白酶的多治疗法，这种抗蛋白酶的副作用是令人不快的，其用药方式对患者造成不便。推荐的多治疗法因此包括一种或两种核苷抑制剂，与其配合的是一种或两种非核苷抑制剂。因此，重要的是研制反转录酶的新变构抑制剂，这些抑制剂具有高特效活性和低毒性。例如在专利申请EP-A-O 449 726、WO-A-97/43266、WO-A-97/30979、WO-A-96/16675、WO-A-95/18109、EP-A-0 631 783、EP-A-0 420 763中描述过具有无环核苷结构的反转录酶变构抑制剂，其中最为熟知的实例是具有下式A的EMIVIRINE 这些具有无环核苷结构的反转录酶变构抑制剂在纳摩尔浓度下起作用，并且它们的缺陷是非常快地选择抗性突变体。另外，J.M.J.Tronche，M.Zsély，M.Iznaden，F.Barbalat-Rey，M.Geoffroy&G.Bernardinelli，Carbohydr.Lett.2，101-108(1996)曾经通过与下式B所示化合物之间的关系 表明被固定在胸腺嘧啶N-1所携带的基团上ω位的N-羟基脲基残基如同在该晶体中与其它分子的核碱基建立两个氢键(通过其CONH2基团)的《假-核碱基》发挥作用，而N-OH基团对醇的氧原子起着氢键给予体的作用。因此，N-羟基脲基基团可以是与反转录酶的变构位点建立新键并且任选地在该位点外与用酶《处理》的核酸的核碱基建立新键的令人感兴趣的候选者。另外，从产品的细胞毒性来看，N-羟基脲基基团也显示是一个良好的候选者，因为活性无环核苷对HIV-1的结构-活性研究表明，被固定在核碱基上N-1位的亲水基团应降低该化合物的细胞毒性。因此，通过在C-4和C-5位被取代的嘧啶的N-1处固定的链的ω位加入N-羟基脲基基团，可以期望改善已知类似产品的抗HIV-1活性。但是，N-羟基脲基基团显得还不足以保证活性，因为第一个制备的化合物，即具有上式B的化合物，显示出对HIV-1完全无活性，第二个制备的化合物，即具有下式C的化合物非常温和地显示出活性(CI5070纳摩尔)。 基于这些事实，本专利技术人进行研究并且令人惊奇地发现，通过将位于核碱基与N-羟基脲基基团之间的碳原子链从两个碳原子链延长到三个碳原子链，可以得到一种无毒的、在与迄今为止使用已知类似产品所达到的浓度相比低得多的浓度下对HIV-1具有活性的无环核苷，而对具有用于替代N-羟基脲基基团的羟基的式C化合物类似物进行同样均化显著地降低了活性。基于这些结果完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术涉及下述通式化合物 式中-n等于3；-R1代表乙基或异丙基；-每个R2基团彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基或卤素原子；-R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5可以是C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选地取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基，或该化合物在药学上可接受的盐。本专利技术还涉及-如前面定义的式I化合物作为药物的应用；-如前面定义的式I化合物作为抗病毒剂，特别作为抗HIV-1剂的应用；-如前面定义的式I化合物的制备方法；-含有如前面定义的至少一种式I化合物作为活性组分的药物组合物； -含有作为抗病毒有效量的如前面定义式I化合物的药物组合物；以及-如前面定义的式I化合物在制备抗HIV-1药物方面的用途；条件是“如前面定义的式I化合物”，还应该包括该化合物在药学上可接受的盐。附图说明图表示用两个抗病毒标记物，即反转录酶和P24完成的三种无环核苷抗病毒图，以便评价这三种无环核苷对HIV-1 lai的抗逆转录病毒活性。本专利技术详细描述本专利技术的化合物可用下述通式I表示 式中n等于3。R1基团可以是乙基或异丙基，但优选地R1基团是异丙基。每个R2基团彼此独立地可以是氢原子、C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正-丙基或异丙基，或卤素原子，例如氯、溴、碘或氟。优选地，R2基团是相同的，它们每个都代表甲基。R3和R4基团之一代表氢原子，而其中另一个基团代表-OH或-OR5基团，其中R5是羟基的保护基团。因此，当R3基团是-OH基团或-OR5基团时，R4基团是氢原子；而当R3基团是氢原子时，R4基团是-OH基团或-OR5基团。但是，优选地，R3基团是-OH基团或-OR5基团，R4基团是氢原子。R5基团应该选自在生物学介质中很容易释放并且是无毒的羟基保护基团。因此，R5基团选自C2-C7酰基、C1-C6烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基，其条件是酰基和C1-C6烷基氨基羰基和芳基C1-C6烷基氨基羰基的烷基可以是支化的或非支化的。C2-C7酰基实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或叔戊酰基，但并非仅限于此。C1-C6烷基氨基羰基实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基或己基氨基羰基，但并非仅限于此。在芳基上任选取代的芳基C1-C6烷基氨基羰基实例包括苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基、苯基-3-丙基氨基羰基、苯基-4-丁基氨基羰基、苯基-5-戊基氨基羰基或苯基-6-己基氨基羰基，以及上述芳基C1-C6烷基氨基羰基，其中芳基带有1或2个取代基，该取代基选自卤素如氯、溴、氟或碘；C1-C3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基；C1-C3烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但并非仅限于此。任选取代的芳基羰基实例包括苯甲酰基、对-氯苯甲酰基、对-甲氧基苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基，但并非仅限于此。杂芳基氨基羰基实例包括异噁唑-3-基氨基羰基、异噁唑-4-基氨基羰基、异噁唑-5-基氨基羰基、吡啶-2-基氨基羰基或吡啶-3-基氨基羰基，但并非仅限于此。本专利技术式I的这些化合物可以是其常规药学上可接受盐的形式。可以按照下述反应流程制备本专利技术的化合物，其中n、R1、R2、R3、R4和R5具有与前面相同的意义。下述反应流程1表明了本专利技术式I化合物的制备方法步骤，其中R3是-OH基团或-OR5基团，R4是氢原子 反应流程1 用上面式V和VI表示的核碱基是已知的，它们通常采用亲电取代反应制备。不过，在本专利技术的方法中，根据在S.M.Hannick&Y.Kishi，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，48，3833-3835(1983)中描述的技术原理，通过缩合作用制备改性的式V和VI核碱基嘧啶环，这样能够得到许多种R1和R2基团性质不同的碱基。因此，该方法的第一个步骤，即步骤a)，是在适当的溶剂，例如诸如四氢呋喃之类醚中，在适当的温度如回流温度下，在Zn存在下式II的苯基乙腈与式III化合物进行反应，然后用酸如盐酸处理得到的混合物，得到式IV化合物。其次，在步骤b)中，在碱性醇介质如钠/乙醇(Na/EtOH)介质中，在适当温度如回流温度下，这种式IV化合物与硫脲进行反应，得到式V的硫脲嘧啶。然后在步骤c)中，式V的硫脲嘧啶用适当的稀有机酸，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述通式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）式中：ｎ等于３；Ｒ↑［１］代表乙基或异丙基，每个Ｒ↑［２］基团彼此独立地代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或卤素原子，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］基团之一 代表氢原子，而其中另一个基团代表－ＯＨ或－ＯＲ↑［５］基团，其中Ｒ↑［５］是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基羰基、在芳基上任选取代的芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基羰基、任选取代的芳基羰基或杂芳基氨基羰基；或它们在药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JMJ特龙谢，
申请(专利权)人：日内瓦大学，马约利施平德勒公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]