本发明专利技术涉及对过敏原的反应的ＩｇＥ的小分子抑制剂，其用于治疗过敏和／或哮喘或任一其它因ＩｇＥ而致病的疾病。本发明专利技术还涉及作为细胞增殖抑制剂的苯并咪唑分子，它们可作为抗癌剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对过敏原的反应的IgE的小分子抑制剂，其用于治疗过敏和/或哮喘或任一其它因IgE而致病的疾病。本专利技术还涉及作为细胞增殖抑制剂的小分子，它们可作为抗癌剂。
技术介绍
过敏和哮喘估计在美国约一千万个人(约为人口的5％)患有哮喘，其在美国哮喘治疗预计成本超过六十亿。大约25％的哮喘患者会有紧急状况需要住院治疗，而其中哮喘最大单项直接医学支出是为住院病人医院服务(急诊护理)，该费用大于十六亿。此外，处方药物治疗费用在1985和1990年之间增加54％而亦高达约十一亿(Kelly，Pharmacotherapy 1213S-21S(1997))。根据国民行动医疗保健调查，全部行动医疗护理的出访中的1％是起因于哮喘，而且哮喘疾病一直是使孩子们无法到学校的主要起因。尽管对疾病过程了解的改进和更好药品的出现，哮喘的发病率和死亡率持续在美国和全球各国上升(美国健康和人类服务部；1991出版号91-3042)。因此，哮喘是一项重要公共卫生问题。哮喘发作一连串阶段的病理生理过程可被分成二个主要阶段，都有支气管狭窄的特征，其导致喘息，胸部紧缩和呼吸困难。其中，这第一或早期阶段哮喘反应是经由过敏原、刺激物或运动所触发引起。过敏原交联的免疫球蛋白E(IgE)分子连结至肥大细胞的受体，致使其释放许多事前形成的炎症介质，包括组胺。其它引发物包括在运动后气道组织渗透性的改变或吸入寒冷及干的空气。随后的第二或后期的反应特征在于活化的嗜酸细胞和其他的炎症细胞渗入气道组织，上皮的剥损(desquamonon)和气道有极粘的粘液出现。炎症反应的损害使该气道“准备启动”或敏感化，而使极小引发物即足以引发之后的哮喘症状。许多药物是对缓和哮喘治疗有效；然而，它们的功效却显著不同。短效β2-肾上腺素能激动剂，包括特布他林和沙丁胺醇，一直是哮喘治疗常用药，主要是针对初期症状，作为为支气管扩张药。新型长效β2-激动剂，包括沙美特罗和福莫特罗，可以减低后期的支气管狭窄诱因。然而，因为该β2-激动剂不具有明显的抗炎能力，故对支气管反应过度(hyperreactivity)并无效用。其他多种的药品针对哮喘早或晚期的特定症状。例如，抗组胺药如氯雷他定，抑制早期组胺-介导的炎症反应。某些新型抗组胺药，诸如氮斯汀和酮替芬，可以兼顾抗炎和微弱支气管扩张效果，但是目前在哮喘治疗还没有明确功效。磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱/黄嘌呤，可能减弱后期炎症反应，但是没有证据显示其能减少支气管反应过度。抗胆碱能药，如异丙托溴铵，其用于急性哮喘抑制严重支气管收缩，但对早或晚期炎症并无效果，亦对支气管反应过度无影响，因此，实质上不能用于慢性症状治疗。皮质类固醇药色甘酸二钠(cromolyn)，如布地奈德，是最强有力的抗炎剂。炎症介质释放抑制剂，如色甘酸二钠(cromolyn)和萘多罗米，是通过稳定肥大细胞，并由此抑制后期对过敏原的炎症反应。如此，色甘酸二钠(cromolyn)和萘多罗米，以及皮质类固醇药色甘酸二钠(cromolyn)，都可以通过将对呼吸道因炎症的损伤减到最小限度，从而减低支气管反应过度。不幸地，这些抗炎症剂并不会帮助支气管扩张。目前有开发出几种针对哮喘性炎症特定方面的新型药物。例如，白细胞三烯受体拮抗剂(ICI-204、219、accolate)，是特异性抑制白三烯-介导作用。有证据暗示白三烯涉及呼吸道炎症与支气管狭窄。尽管目前有很多种治疗哮喘的药物，但是其主要用于缓和治疗和/或有重要副作用。因此，目前亟需新的治疗方是针对其起因，而非症状征候。哮喘和过敏都与IgE-介导机制有关。已知一般过敏的起因，特别是过敏性哮喘的起因，是与IgE生成过量有关(见Duplantier和Cheng，Ann.Rep.Med.Chem.2973-81(1994))。如此，降低IgE水平的化合物可能对治疗哮喘和过敏的成因有效。目前没有任何治疗可消除过量循环的IgE。降低血浆中IgE可能减低过敏反应的假说，已经经由最近利用嵌合抗IgE的抗体CGP-51901和人重组单克隆抗体rhuMAB-E25的临床结果所证实。事实上，三家公司Tanox生物系统公司、Genentech有限公司和Novartis AG已合作开发人抗-IgE的抗体(见BioWorldToday；2月26日；1997，p.2)，其通过中和过量IgE以治疗过敏和哮喘。Tanox已经成功试验该抗-IgE抗体CGP-51901，在一个有155-病人的II期试验中，其降低过敏鼻炎鼻征候的程度和持续时间(Scrip#2080，Nov24；1995；p.26)。Genentech最近公开了重组人单株抗体rhuMAB-E25在536患者的II/III期试验中的阳性结果(Bio WorldToday；11月10日，1998，p.1)。该抗体rhuMAB-E25，与安慰剂相较，经由注射施用(如需要最高剂量300mg，每2到4星期)可降低病人在其间需要的其它“营救”药品的量(如抗组胺和减充血剂)达50％。最近，在科罗拉多丹佛市的国家犹太医学和研究中心的亨利医生等，公开了施用rhuMAB-25于中至重度哮喘病人(317病人12周，每二个星期静脉注射)的临床结果，结论为该药品是“将是一大突破”(新英格兰医药志；12月23日；1999)。该产品的生物许可应用(BLA)已在2000年6月共同由Novartis药品、Tanox公司和Genetech有限公司送到FDA。其抗-IgE抗体试验的阳性结果建议针对IgE向下-调节(down-regulation)的治疗战略可能是有效的。癌和过度增殖疾病细胞增殖是一正常过程，是大多生物过程中极重要的正常的功能。细胞增殖发生于所有活的有机体，并涉及两个主要过程核分裂(有丝分裂)和细胞质分裂(胞质分裂)。因为有机体是不停地成长并置换细胞，故细胞增殖是健康细胞所必要的。而正常的细胞增殖能力被打乱会导致各种混乱。例如细胞过度增殖可能导致牛皮癣，血栓形成，动脉硬化症，冠状心脏病，心肌梗塞，中风，平滑肌赘生物，子宫纤维性或纤维瘤，和脉管移植和移殖器官的闭塞性疾病。不正常细胞增殖多与肿瘤和癌形成有密切关联。癌症是重大疾病，在美国和国际上亦是一个常见致死原因。实际上，癌在美国是第二致死原因。依照国民健康局(NIH)，治癌年度成本是大概1070亿，其中包括370亿直接医学费用，110亿由于疾病丧失生产力的间接费用，和590亿由于过早死亡而丧失生产力的间接的费用。毫无疑问，相当可观努力已投注到发展新治疗和预防方法以克服此种疾病。现在，癌症主要是以一结合外科，放疗和化疗的方法来治疗。化疗涉及使用的化学药剂来抑制癌细胞的复制和新陈代谢。现在所使用治疗癌症的化疗药物可分为五大类天然物及其衍生物；anthacyclines；烷化剂；抗增殖药和激素类药物。本专利技术的一个实施方案公开了调控IgE并抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物。苯并咪唑化合物是本领域已知的，例如见于欧洲专利第719,765号和美国专利第5,821,258号。但是，这两篇文献仅公开了含有对DNA起作用的活性成分的化合物。且构造上不同于本专利技术的苯并咪唑衍生物。现有技术的化合物烷基化DNA，但在文献中没有暗示苯并咪唑化合物可调控IgE或抑制细胞增殖。并且，两文献所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防哺乳动物与增加的ＩｇＥ水平相关的过敏反应或抑制哺乳动物的细胞增殖的药物组合物，包括下列的一种或多种化合物：＊＊＊其中Ｒ选自Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，苯甲基，ｐ－氟苯甲基，二烷基氨基烷基，其中所述Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［５］烷基选自直链、支链或环烷基；其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自Ｈ，烷基，取代的烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基，取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代 的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有１－３个杂原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；其中所述取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有１－３个取代基，其中所述取代基选自Ｈ，卤素，多卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的 烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，ＮＲ’Ｒ’，ＮＨＣＯＲ’和ＣＯＮＲ’Ｒ’；其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自Ｈ，烷基，芳基，杂芳基 和ＣＯＲ’；其中Ｒ’选自Ｈ，烷基，取代的烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基，取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基，多环脂肪族基团，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳基和取代的杂芳基，其中所述杂芳基和所述取代的杂芳基含有１－３个杂 原子，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；其中Ｘ和Ｙ独立地选自Ｈ，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷基，取代的烷基，二烷基氨基烷基，羟烷基，ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＣＯＯＨ，ＣＮ，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，ＣＯＯＲ”，Ｃ ＨＯ和ＣＯＲ”；和其中Ｒ”为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基选自直链、支链或环烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JC希尔卡，ML里卡兹，MW梅杰，
申请(专利权)人：阿文尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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