一种用于局部释放的载体，包含一种疏水性化合物的液态低共熔混合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于控制疼痛和治疗炎症而设计的药物活性成分局部释放的半固体制剂的制备。
技术介绍
不同类型的局部药物制剂已经用于治疗风湿病和关节炎疼痛长达数十年。半固体组合物包含植物衍生物，如辣椒素(红热胡椒粉刺激物质)或松节油(松焦油成分)软膏，顺势疗法的提取物和搽剂(Opodeldoc Rus)，芥末膏药，薄荷醇擦，精油香膏和许多其他药物主要被用作局部刺激物已经有相当长的时间。这些刺激物增进了局部血液流动，加速了受伤组织的康复，并转移了由炎症的慢性疼痛引起的注意力。通过在所需部位施用含非甾族抗炎药(NSAID)的软膏或乳膏可以有效控制肌肉和关节疼痛程度。而且，当NSAID被局部使用时，肌肉和关节组织中的局部药物浓度显著高于没有治疗过的部位。另外，由于这些药在起效前不需要通过肝脏所以避免了肝内的强化代谢(也称为“首过效应”)。这些中所需的NSAID量低于口服剂型所需量就可以达到相似的抗炎和止痛效果。NSAID最常见的副作用是对胃和胃肠道黏膜的严重刺激。这种副作用在局部使用时几乎没有。NSAID的局部制剂在欧洲，亚洲和远东地区是非常普遍的。这类组合物的例子有Voltaren Emulgel(英国的VoltarolTM)、含有异丙醇的1.16％双氯酚酸钠二乙基铵乳膏、Feldene凝胶(0.5％吡罗昔康-水-乙醇凝胶)、不同浓度(5-10％)的布洛芬凝胶和酮洛芬凝胶和1-10％消炎痛的乙醇溶液。含DMSO的乳膏和其他许多制剂作为缓解肌肉疼痛、运动小损伤、风湿和背部疼痛治疗等的OTC药在许多国家已广泛应用。通常，局部用NSAID制剂不产生副作用如胃刺激和内出血。有益的是，这些化合物在治疗局部肌肉和关节疼痛时提供了相对较快的起效和缓和作用。这些产品的主要问题是由于在乳膏成分中溶解度低而使得载药量低。高载药量可以通过使用浓的醇实现，如乙醇，含聚乙二醇的异丙醇和丙二醇都适合用作NSAID的溶剂。载药量能够增高并可以轻易的达到5-10％或更高，如用异丙醇的5％布洛芬凝胶，基于乙醇的1％消炎痛凝胶，或含有二甲亚砜的10％消炎痛软膏。这些溶剂广泛用于凝胶制剂中，但是由于对皮肤的刺激的倾向而经常限制了它们的普遍使用。进一步的限制是由于身体组织的吸水后药物从溶液中沉淀从而导致凝胶制剂作用的快速终止。此外，高浓度的溶剂由于干燥和去脂作用(delipidisation)经常刺激皮肤，可能引起接触性皮炎和过敏。不溶于水溶剂和体液的药物在上皮层中沉淀并不能渗透到内部，严重地限制了抗炎作用。聚乙二醇(PEG-4000和PEG-400的混合物)亲水性局部基质也被发现有相似的现象。传统疏水性载体如固定油、矿物油、凡士林、羊毛脂和蜡基质软膏以及乳膏(O/W型或W/O型)都很少刺激人类皮肤，但是这些也存在着另外的难题-溶解度。药物在脂相中的溶解度限制了药物在这类载体中的载药量。例如，消炎痛在橄榄油和玉米油中的溶解度低于0.2％，而酮洛芬大约是1.5％，吡罗昔康低于0.05％。根据Benita等“亚微乳剂作为静脉给药的胶体药物载体综合的理化性质”，J.Pharm Sci，1993，11.82(11)，第1069-79页中所述，甚至对于低载药量，分散系的稳定性还存在问题。0.1％的消炎痛亚微粒乳液在储存一个月后就失去了稳定性。更极性疏水性化合物的使用可以帮助提高NSAID的溶解度。维生素E醋酸酯、柠檬酸三乙酯、甘油月桂酸酯、甘油单油酸酯(MyverolTM18-9)能多溶解消炎痛或双氯酚酸钠(以酸形式)1.5到2倍。尽管如此，该载药量仍不足以获得有效的NSAID乳液。透皮贴剂如带有消炎痛或双氯酚酸钠的皮肤贴片或药膏由于同样的原因而表现出低效。进一步提高药物在油相中溶解度的方法是通过使用与指定相易混合的高极性化合物。溶剂如乙氧基乙二醇(TranscutolTM)、二甲基异山梨醇(DMIS)、异亚丙基丙三醇(SolketalTM)，和乙氧基化呋喃醇(GlucofurolTM)能够明显提高了药物在疏水分散相中的溶解(implementing)。然而，在与水混合时，大多数的溶剂被水所萃取，溶解的药物迅速并几乎全部地从油相中沉淀出来。近来将先进的亚微粒乳液(SME)用作NSAIDs的基质，提供了非常有效的释放并使药物作用显著提高，参见Friedman等，美国专利US6,113,921。然而NSAIDs在这些乳液脂相中的低溶解度造成了有效期缩短及在存储过程中药物从油相中沉淀。NSAID的局部用制剂在SME中最佳活性所需的高载药量，只有通过高亲脂性化合物如具有显著较低抗炎活性的萘普生，酮洛芬或布洛芬实现。局部使用的低共熔混合物受到一定程度的限制。一个例子就是由Astra-Zeneca开发的EMLA乳膏。该乳膏的液相通过混合两种局部麻醉剂利多卡因和丙胺卡因的结晶基质形成，低共熔混合物用作局部使用的乳膏剂中的油相。含5％的这种油相的乳膏提供了优良的稳定性和麻醉效果。考虑到抗炎药物领域的局限性，需要一种能解决现在遇到的问题的改进的组合物。专利技术概述已经发现樟脑、薄荷醇、麝香草酚和相似化合物所组成的低共熔混合物对于非甾族类抗炎药及其他物质是一种特效溶剂。消炎痛，双氯酚酸钠，或酮洛芬在这些混合物中的溶解度增加了3到20倍。特别有益的是，发现该低共熔混合物是安全、无毒的并由于樟脑的抗炎性质和薄荷醇的透皮加强性质而在NSAID的抗炎作用中存在协同作用。该低共溶混合物可与药学上可接受的油相和脂混合并加入局部制剂中。发现该药物组合物可以含有高于现有的软膏基质和乳膏中的载药量，并对皮肤没有刺激作用及提供了混合药物提高的释放性能。在进一步讨论该制剂之前，确定薄荷醇和樟脑的一些普通性质。所用的薄荷醇是分子量为156.27，熔点为42的(1R，2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己醇。薄荷醇通常具有薄荷味。它在Tsuk的美国专利US4,933,184)里作为皮肤刺激物和渗透促进剂是众所周知的。它被广泛用于很多局部制剂中减轻关节和风湿疼痛。天然L-薄荷醇由于直接与皮肤中冷敏感受体作用产生清凉或提神感觉。这些在《药物赋形剂手册》第三版，由A.H.Kibbe编辑，药学出版社，伦敦，英国，2000，第334-335页上已经确立。薄荷醇已经用作轻度局部麻醉剂和在阻塞和感冒治疗中用作缓解呼吸的挥发性芳香物质，见Hughes等美国专利US5,322,689。对于分子量为152.24的樟脑1，7，7-三甲基双环〔2，2，1〕庚酮-2也已知相似的性质。樟脑是一种具有高熔点(180)和带有强烈的松油气味甚至在室温和常压下就能升华的挥发性物质。最初，樟脑被用作兴奋剂，但是现在樟脑主要被用作局部制剂中的成分。它经常用于鼻解除充血剂和芳香组合物中。单独的薄荷醇或樟脑或两者的组合物都在局部制剂中广泛使用，这主要是由于它们的刺激作用，与受体的相互作用和特殊的传统气味，从而使它们经常与一些历史悠久的药物相联系。Ben GayTM软膏，TigerTM止痛药膏，薄荷醇胸擦(Menthol Chest Rub)及相似的组合物都众所周知和普遍。含10％-60％水杨酸甲基酯、大于3％-11％的樟脑和1.25％-16％的薄荷醇的某些外用止痛产品，单独或结合使用，都能通过刺激降低的皮肤感觉受体引本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·施瓦茨，迈克尔·韦斯帕皮尔，
申请(专利权)人：阿尔法里克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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