一类磷脂酶Ａ２的抑制剂的制备方法，所述的磷脂酶Ａ２的抑制剂包括通式（Ⅰ）所示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中的Ｒ代表：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的卤代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］的环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］的环烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］的烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］的炔基、芳基、芳烷基、芳氧基、卤素、羟基、羧基、硫羟基、氰基、肼基、酰肼基、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］、或－ＣＯＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］、或者代表下式的基团（Ⅱ）： －Ｚ－（－ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］－）↓［ｐ］－Ｑ （Ⅱ） 上述的Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］相同或不同，各自代表：氢、１－８个碳的烷基、１－８个碳的羟烷基、或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮形成５－８元杂环； 基团（Ⅱ）中的Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］相同或不同，各自代表：氢、１－８个碳的烷基、羟基、或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起代表＝０； 基团（Ⅱ）中的Ｚ代表：一化学单键、１－８个碳的烷基取代的－Ｎ－、－ＮＨ－或－Ｓ－； 基团（Ⅱ）中的Ｑ代表：－ＣＯＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］，－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［６］； 基团（Ⅱ）中的Ｒ↓［６］代表：氢、１－８个碳的烷基或金属；ｐ代表：１－５的正整数； 其特征在于， 所述的制备方法包括以下合成路线： ＊＊＊。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及2-苯氧基喹啉-4-乙酰胺类磷脂酶甲2的抑制剂的制备方法。
技术介绍
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种致残率很高的自身免疫病。流行病学调查显示我国RA的患病率为0.3％～0.45％，估计此病患者约有350-500万之多。目前的抗风湿药物可分为三大类非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情的药物(DMARDs)或称为慢作用药物(SAARDs)和肾上腺皮质激素。非甾体抗炎药具有很好的抗炎、镇痛作用，是目前应用最多的抗风湿药物。磷脂酶甲2(PLA2)处于炎症调节因子生物合成的关键位置，如果能够有效地抑制PLA2的活性，与炎症过程密切相关的三个调节因子的生物合成都将被抑制，因此，PLA2是抗炎药物设计中一个诱人的靶点。对PLA2抑制剂的设计成为国际上药物设计的热点之一，文献中出现的抑制剂种类及数目非常多(如美国专利6,472,389；6,451,839；6,433,001；6,407,104；6,391,908；6,384,041；6,353,128；6,340,699；6,274,616；6,274,578；6,252,084；6,214,876；6,177,426；6,175,021；5,916,922)。日本Shionogi公司和美国Eli Lilly公司以PLA2抑制剂为抗炎药物的LY-315920/S-5920及Shionogi公司的S-3013已进入二期临床试验(Dane MSpringer；“An Update on Inhibitors of Human 14 kDa Type II s-PLA2 inDevelopment”；Current Pharmaceutical Design，2001，7，181-198)，说明PLA2抑制剂作用机制的可行性及可能成为新型有效的非甾体抗炎药。专利技术人所在课题组从事PLA2抑制剂的研究，根据磷脂酶A2的结构及其配体的相互作用进行了抑制剂的设计，并发展出了一种新的预测酶与配体复合物亲和性的方法，在此基础上发展了SCORE程序。应用SCORE程序考核所设计的稠杂环抑制剂，识别出该类抑制剂与磷脂酶A2作用的三个重要位点；按照这三个作用位点，从生物等排原理出发，进行分子结构设计并合成新的目标化合物，得到具有较好的体外活性及动物活性的2-苯氧基喹啉-4-乙酰胺类目标化合物。部分成果已经申报中国专利(来鲁华，冯亚兵，刘莹，王任小，周广彦；专利技术名称一类磷脂酶甲2的抑制剂及其制备方法和用途；申请号00134179.0；申请日2000年12月8日；公开日2002年7月10日；公开号CN1357541A)，在申报的专利中，通过常规有机合成得到了有活性的2-苯氧基喹啉-4-乙酰胺类化合物，合成方案包括十步有机化学反应。该专利申请中的合成路线如下 式中的R代表氢、C1-C8的烷基、C1-C8的卤代烷基、C3-C6的环烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C6的环烷氧基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、芳基、芳烷基、芳氧基、卤素、羟基、羧基、硫羟基、氰基、肼基、酰肼基、-NO2、-NR2R3、或-CONR2R3，或者代表下式的基团(II)-Z-(-CR4R5-)P-Q(II)上述的R2、R3相同或不同，各自代表氢、1-8个碳的烷基、1-8个碳的羟烷基、或者R2和R3与氮形成5-8元杂环；基团(II)中的R4、R5相同或不同，各自代表氢、1-8个碳的烷基、羟基、或者R4和R5一起代表＝O；基团(II)中的Z代表一化学单键、1-8个碳的烷基取代的-N-、-NH-或-S-； 基团(II)中的Q代表-CONR2R3，-SO3H、-CO2R6；基团(II)中的R6代表氢、1-8个碳的烷基或金属；p代表1-5的正整数。在该合成路线中，从5到6的产率较低(仅20％)，从6到7需用贵重、剧毒药品四氧化锇做氧化剂，总的合成路线较长，并有瓶颈步骤，难以得到大量产物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更为简便的2-苯氧基喹啉-4-乙酰胺的合成路线，并期望得到高产率的系列目标化合物。本专利技术的技术方案如下一类磷脂酶A2的抑制剂，包括通式(I)所示的化合物 其制备方法包括以下合成路线 式中的R代表氢、C1-C8的烷基、C1-C8的卤代烷基、C3-C6的环烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C6的环烷氧基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、芳基、芳烷基、芳氧基、卤素、羟基、羧基、硫羟基、氰基、肼基、酰肼基、-NO2、-NR2R3、或-CONR2R3，或者代表下式的基团(II)-Z-(-CR4R5-)P-Q (II)上述的R2、R3相同或不同，各自代表氢、1-8个碳的烷基、1-8个碳的羟烷基、或者R2和R3与氮形成5-8元杂环； 基团(II)中的R4、R5相同或不同，各自代表氢、1-8个碳的烷基、羟基、或者R4和R5一起代表＝O；基团(II)中的Z代表一化学单键、1-8个碳的烷基取代的-N-、-NH-或-S-；基团(II)中的Q代表-CONR2R3，-SO3H、-CO2R6；基团(II)中的R6代表氢、1-8个碳的烷基或金属；p代表1-5的正整数。合成工作从5-取代靛红开始，经N-乙酰化得5-取代-N-乙酰基靛红(1)，(1)碱性重排得到2-羟基-6-取代喹啉-4-甲酸(2)，(2)经氯化、酯化、与苯酚发生亲核取代反应得到2-苯氧基-6-取代喹啉-4-甲酸(5)，使(5)转化成酰氯后与重氮甲烷反应生成2-苯氧基-6-取代喹啉-4-重氮甲基酮(7)，用Wolff重排反应从(7)制得目标化合物2-苯氧基-6-取代喹啉-4-乙酰胺(8)。这是一类喹啉环基-4-乙酰胺和取代的喹啉环基-4-乙酰胺化合物。以该类化合物作为磷脂酶A2抑制剂，其动物试验测试结果与磷脂酶A2抑制剂地塞米松参照物相当，显示较好的活性。此合成路线所用的化学物质皆为市售的产品，进行反应时，所采用的操作方法和操作步骤以及反应条件和中间体等，都是依据本
的普通技术人员熟知的有机合成方法设计，实施的，并公开于各实施例中。本专利技术的合成方法的突出特点和效果1.原料易得，价格低廉，避免了昂贵、剧毒药品的使用。2.实验简单，后处理更容易。3.替换了现有合成方法中的瓶颈步骤，产率明显提高，总产率是原来的3倍。4.实验周期短，易于放大量合成。本专利技术的合成方法制得的磷脂酶A2的抑制剂，可以作为医治各种炎症的消炎药物使用，包括用于治疗关节炎，类风湿性关节炎等，可以单独使用或者加入赋形剂制成片剂、栓剂、胶囊或注射液等使用。具体实施例方式为了更清楚地说明本专利技术，列举以下实施例，但其对本专利技术的范围无任何限制。实例1 2-苯氧基喹啉-4-乙酰胺的合成A.N-乙酰基靛红的合成C10H7NO3(FW 189.2)混合7.074g(48.06mmol)靛红和16.5mL(174.6mmol)乙酸酐，加热回流5小时，冷却，析出草绿色晶体，抽滤，乙醚洗涤，干燥，得草绿色晶体7.9g，产率87％，熔点143-144℃。IR(cm-1)(KBr压片)1782，1751，1710(C＝0)。B.2-羟基喹啉-4-甲酸的合成C10H7NO3(FW 189.2)混合7.682g(41.6mmol)N-乙酰基靛红与5.053g氢氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘莹，来鲁华，冯亚兵，贾磊，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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