利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法技术

本发明专利技术提供了干混合控释口服剂型的方法。此剂型通过混合，压片和熟化剂型产生。经熟化的剂型显示有优于那些未熟化的片剂的控释性质。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及包含丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法。
技术介绍
治疗用活性物质的控释剂型优于传统给药剂型。这些优点包括延迟药物吸收直到它到达消化道的特定部位，在那里药物的吸收是最治疗有效的，并且允许药物在胃肠道中缓慢地被释放，这延长了药物的全身作用。药物治疗的传统给药的一个主要的缺点是为了维持药物的有效稳态血液水平它需要仔细地被监控。另外，在血药浓度中不合需要的峰和谷会出现，这会干扰治疗的治疗学活性。控释制剂的优点是随着给药频率的下降它们能维持最佳稳态药物血浆水平。这些剂型的进一步的优点是病人顺应性的提高，它通常是通过发生较少由于病人多忘而遗漏的剂量来得到的。控释剂型的另一优点是能使药物在胃肠道特定的部位释放。这不仅会确保药物以特定的浓度被释放到适当的位置，而且限制了暴露到未受影响的区域的不需要的药物的量。一种获得控释剂型的这样的方法是将药物加入到聚合物基质中。聚合物例如特定的纤维素衍生物，玉米蛋白，丙烯酸树脂，蜡，高级酯族醇和polylactic和polyglycolic酸已经被使用。除了将药物与聚合物基质混合，用合适的聚合物基质来给药物包衣也是已知来生产控释剂型的方法，例如特定处方的包衣小球或丸，包衣片剂，胶囊和包衣离子交换树脂。在制药工业中用来控制活性药物成分从剂型中释放的聚合物/基质的不同的类型是已知的，并且每一种控制的机理是基于聚合物的性质。在口服输送基质中，药物，当浸入在溶液中时，通过聚合物基质扩散并被释放。在其它基质中，当剂型与溶解媒介接触时水溶性成分溶解，留下不溶解的基质骨架。在这种情况下的药物通过从被溶解的成分留下的孔隙中移动来释放。在另一剂型中，聚合物在与控释机构(mechanisms)形成基质前可能需要被处理。这一处理通常包括加热聚合物，可能高于确定的性质温度。在本领域中已知的制备被包括在固体剂型中的材料的两种主要的传统方法湿法和干法。湿法需要向混合物中加入水或有机溶剂，在制成剂型前形成湿混合物。在均匀地混合后，干燥形成的颗粒，在烘箱中，通过流化床干燥，或通过任何其它传统的干燥方法。一旦溶剂已经蒸发，以某方式碾磨或粉碎颗粒以形成均匀颗粒大小的颗粒。在碾磨或粉碎后，颗粒能被加工成最终的剂型。湿制粒方法遇到的一个时常发生的问题是不能检测或决定干燥的终点，而不使用于下一步骤的颗粒太干或太湿。为了获得最佳的干燥方法，冗长乏味的步骤被设立在制造过程中，这样在干燥阶段的不同的时间间隔，取有代表性的样品并测量湿气量直到达到一个最佳的量。当干燥速率来回变化时，这一十燥过程很难控制。另外，湿制粒方法不适于所有的处方。活性药物成分可能是潮湿敏感性的；暴露于在湿制粒方法中使用的溶剂可能会增加化合物的降解。总而言之，湿制粒方法是复杂的，冗长乏味的和耗时的。干法由干制粒和直接压片组成。干制粒可以被用于组份中的一个(或药物或稀释剂)具有足够的粘着的性质来形成最终剂型的地方。此方法包括混合组分，压实，干过筛，润滑并最终将组分压片。在直接压片中，将被包括在固体剂型中的粉末状材料直接压片而不改变材料本身的物理性质。它可能由一系列干混合组成，由此将各种成分与活性成分在搅拌机中混合。在碾碎前可能会将得到的混合物通过滚筒压实机，在此之后混合物能被制成它的最终的剂型。因为在干法中没有引入溶剂，此方法对于潮湿敏感性物质是尤其有用的。专利技术概要本专利技术提供了控释制剂和获得控释剂型的方法。“干”当用来描述本专利技术的具体实施方式时指在通向获得剂型基质的方法中不需要溶剂，水或有机溶剂。干法涉及将活性药物成分与丙烯酸酯聚合物干混合，然后制成并熟化(curing)剂型。制成能在压实或直接压片之前用药物制粒来做。熟化剂型产生了合意的、均一的、可预见的、控释速率在有效的和花费有效的方式中的剂型。此方法能被用在广泛的活性药物化合物和丙烯酸酯基质上。优选的丙烯酸酯聚合物是铵甲基丙烯酸酯共聚物。附图简要说明附图说明图1显示实施例1的未熟化的和熟化的片剂的溶解曲线图。图2显示实施例2的未熟化的和熟化的片剂的溶解曲线图。图3显示实施例3的未熟化的和熟化的片剂的溶解曲线图。图4显示实施例4的未熟化的和熟化的片剂的溶解曲线图。图5显示实施例5的未熟化的和熟化的片剂的溶解曲线图。图6是铵甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit)的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图7是实施例1的处方1的未熟化片剂的DSC温谱图。图8是实施例1的处方1的熟化片剂的DSC温谱图。图9是实施例2的处方2的未熟化片剂的DSC温谱图。图10是实施例2的处方2的熟化片剂的DSC温谱图。在本专利技术中，出乎意料地发现直接干混合包含丙烯酸酯聚合物和活性成分的混合物，而不加入水或溶剂，与熟化方法连接，提供具有控释性质的剂型。混合物通过将丙烯酸酯聚合物与治疗有效量的活性成分直接混合获得。优选的丙烯酸酯聚合物是铵甲基丙烯酸酯共聚物。在这里优选使用的这一类型的铵甲基丙烯酸酯共聚物是基于具有小部分三甲基-铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的中性甲基丙烯酸酯的水不溶的，溶胀的，成膜的聚合物。最特别优选的是具有季氨基团与中性酯基的摩尔比为约1∶40的聚合物(相应于大概25meq./100g)。一种这样的聚合物是以名字Eudragit由纽约的皮斯卡塔韦的Rohm America，Inc.销售的。聚合物/活性成分混合物优选进一步包括辅料。任何通常可接受的药用辅料都能被使用。这种辅料的例子是调味剂，润滑剂，增溶剂，混悬剂，填充剂，压片辅剂，粘合剂和形成胶囊材料。特别适合的固体载体包括磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，右旋糖苷，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换载体。这种载体能在片剂被压制前或后加入，这一点在本领域中是公知的。在优选的具体实施方式中，丙烯酸酯聚合物包括混合物干重的从约10％到约90％。更优选的，丙烯酸酯聚合物包括混合物干重的从约20％到80％，更优选的混合物干重的从30％到70％，最优选的从混合物干重的30％到55％。活性成分可以是任何治疗学有活性的药物成分或活性成分的结合。优选的活性成分包括阿片样物质，包括但不限于吗啡，氢吗啡酮，可待因，羟考酮，羟吗啡酮，纳布啡，氢可酮，双氢吗啡，丁丙诺啡，纳曲酮，纳络酮，前述任意活性成分的盐，前述任意活性成分的混合物及其类似物。包括活性成分，丙烯酸酯聚合物和任意理想的辅料的混合物被制成固体单元剂型。这种方法包括混合物的制备和将混合物压制成片剂。得到的片剂是具有充分的均质的组合物的固体剂型。润滑剂也能被使用。片剂基本上是均一的基质，其能以相对均衡的方式溶解。这种方法在片剂的制造过程中也包括熟化步骤。在优选的方法顺序中，混合物被压实，然后熟化被压实的混合物或片剂。本专利技术的熟化的片剂已经被发现能产生对活性成分释放的较好的控制，这一点由更多的合意的溶解曲线图来证实。如图1所示，熟化的片剂的剂型的释放曲线图比未熟化的片剂曲线的图慢且更加始终如一。为了获得熟化的片剂，片剂被暴露在超过聚合物熟化温度的温度下。片剂必须被熟化的温度随使用的丙烯酸酯聚合物的性质变化，也随组合物和剂型的尺寸变化。在在这里提出的优选的丙烯酸酯材料的情况下，温度在从约40℃到约70℃的范围内是合适的。优选的，使用至少约50℃的温度，更优选的至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备控释口服剂型的方法包括：（ａ）混合活性药物成分和丙烯酸酯聚合物来产生混合物；（ｂ）将所述混合物制成固体单元剂型，并且（ｃ）熟化所述固体单元剂型。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭怀翃，曾娅娣，詹辉，张寿昌，
申请(专利权)人：恩德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]