含具有氨基磺酰基的活性化合物、聚乙二醇和抗氧化剂的口服传递的药用组合物制造技术

提供一种口服传递的药用组合物，组合物包含低水溶性的含有氨基磺酰基的药物和溶剂液体，后者至少含一种药学上可接受的聚乙二醇和至少一种药学上可接受的清除自由基的抗氧化剂，其中相当部分的药物在溶剂液体中以溶解或可溶解的形式存在，以及其中清除自由基的抗氧化剂约以组合物重量的０．０１％－５％，优选为约０．０１％－１％的总量存在于溶剂液体中。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含低水溶性药物的口服可传递的药用组合物，更具体地说，涉及其中药物以溶解形式存在的这样的组合物。
技术介绍
几种具有包括氨基磺酰基官能团的分子结构的化合物(此后称作含有氨基磺酰基的化合物)被报道为具有治疗和/或预防用途的选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制作用，并且已经公开这些化合物具有治疗或者预防特异性COX-2介导的疾病或者治疗或者预防常见的这类疾病的用途。在这样的化合物中有如在Talley等的美国专利第5,760,068号中报道的大量的取代的吡唑基苯磺酰胺，例如包括化合物4-苯磺酰胺，在此也称作塞来考昔(I)，及化合物4-苯磺酰胺，在此也称作地拉考昔(II)。 已报道具有治疗和/或预防用途的选择性COX-2抑制作用的其它含有氨基磺酰基的化合物为如在Talley等的美国专利第5,633,272号中报道的取代的异噁唑基苯磺酰胺，包括化合物4-苯磺酰胺，在此也称作伐地考昔(III)。 需要配制选择性COX-2抑制药的组合物，具体地说，需要这样药物的迅速起效的组合物。迅速起效的药物传递系统可以提供超过常规剂型的许多益处。通常，迅速起效的制剂提供比标准剂型更迅速的治疗作用。例如，在治疗急性疼痛中，例如在治疗头痛或者偏头痛中，迅速起效的剂型可以用于提供快速的镇痛作用。澳大利亚专利申请第200042711号、第200043730号和第200043736号公开了含一种选择性COX-2抑制药、一种5HT1受体激动剂和咖啡因的组合物，所述组合物用于治疗偏头痛。Crison & Amidon的美国专利第5,993,858号公开了增加低水溶性药物的生物利用度的赋形剂制剂。据说该制剂是自微乳化的并且包含油或者其它的类脂材料、表面活性剂和亲水性辅助表面活性剂。表面活性剂的选择据说不如辅助表面活性剂的选择重要，后者据报道应具有大于8的HLB(亲水-亲脂平衡)数值。这样的辅助表面活性剂的优选实例据说为LabrasolTMof Gattefosse，定义为具有14的HLB的“包含衍生自椰子油的中链甘油三酯”的产物。所制备的在1号(0.5ml)胶囊中含15mg尼非地平的制剂，即为30mg/ml的浓度，描述为在70℃下为“透明溶液”但在室温下为半固体。在以上参考文献中引用的美国专利第5,993,858号是Farah等的先前的工作，其中研究用于改善吲哚美辛的体外溶出的自微乳化制剂。据报道，Farah等的制剂包含与具有10的HLB的聚乙二醇癸酸/辛酸甘油酯产品、具有4的HLB的丙二醇月桂酸酯产品和二乙二醇单乙醚一起的Gattefosse公司的GelucireTM油相材料。有时以在可加水的含水液体中的悬浮液口服给予低水溶性药物。例如，在共同转让的国际专利说明书WO 00/32189号中公开了颗粒塞来考昔在苹果汁媒介物中的悬浮液，其通过引用结合到本文中。在此也公开了塞来考昔在2∶1体积比的PEG-400(具有约400的平均分子量的聚乙二醇)和水的混合物中的塞来考昔的稀溶液。在此指明WO 00/32189的悬浮液和溶液组合物具有可比较的生物利用度。然而，在溶液组合物口服给予狗后，血清塞来考昔浓度达到最大水平(Tmax)所用的时间比悬浮液的更短。以上引用的美国专利第5,760,068号公开了其研究对象吡唑基苯磺酰胺化合物，塞来考昔和地拉考昔就是其实例，可以作为在包括聚乙二醇和丙二醇在内的溶剂范围中的等渗溶液经胃肠外给药。在此也公开了研究对象化合物或者可以存在于口服给予的控释胶囊剂或者片剂制剂中，其中，例如，这样的化合物可分散于羟丙基甲基纤维素(HPMC)中。以上引用的美国专利第5,633,272号公开了其研究对象异噁唑基苯磺酰胺，伐地考昔就是它的一个实例，可以作为在包括聚乙二醇和丙二醇在内的溶剂范围中的等渗溶液胃肠外给药。在此也公开了研究对象化合物还可以存在于口服给予的控释胶囊剂或者片剂制剂中，其中，例如这样的化合物分散在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中。已知包胶囊液体制剂，例如软明胶胶囊或硬明胶胶囊，提供分散的剂型。许多含有氨基磺酰基的选择性COX-2抑制药物，包括塞来考昔、地拉考昔和伐地考昔，在含水介质中具有低溶解度。另外，有些，例如塞来考昔具有相对高的剂量需要。这些性质在配制迅速起效、口服给药的此类药物的浓缩溶液中存在实际问题。对于高剂量，低溶解度的药物，提供治疗剂量所需的胶囊的大小或者溶液的体积变成了限制因素。例如，在所给出的溶剂中具有10mg/ml溶解度的药物，而400mg/天的治疗剂量需摄取40ml溶液。以加入水的形式消耗这样的体积可能是不便利的或者是不能接受的；当需要包胶囊的剂型时，这样的体积也出现具体问题，因为通常认为含约1.0ml-1.5ml以上的液体的胶囊对舒适的吞服来说是太大了。因此，当以胶囊形式给予这种溶液时，为提供所需要的剂量需要摄入多个胶囊。为避免这样的问题，必须选择其中药物具有相对高的溶解度的溶剂。而且，应该选择化学上不与药物相互作用或使药物降解的溶剂。对于要填充到胶囊中作为口服剂型的溶液和/悬浮液来说，还必须选择不会降解、侵蚀，或与胶囊壁材料反应的溶剂。而且，可以容易地通过胶囊壁移动的液体，例如水的含量超过所述溶液的约5％重量时，以及低分子量水溶性的、挥发的有机化合物如醇、酮、酸、胺和酯，一般是不适合装胶囊的。水可混溶的、非挥发性液体如聚乙二醇已成功用于包胶囊溶液制剂。而且，聚乙二醇也是低水溶性药物的良好溶剂，因为已知它们能改善含水药物的溶解度。例如，塞来考昔在水中具有极低的溶解度，但在PEG-400和水的2∶1的混合物中却是高度可溶的(＞300mg/g)。然而，已经发现当聚乙二醇用作含有氨基磺酰基的药物如塞来考昔的溶剂时，可引起药物的不稳定性。这个问题在采用聚乙二醇(如上所述，它可具有其它优点)作为溶剂来形成含有氨基磺酰基的药物的化学上的稳定溶液存在实际的困难。如在下文描述的，用低水溶性的选择性COX-2抑制药的治疗适用于非常广泛的COX-2介导的疾病和病症，此类药物的几个临床上的重要实例包含有氨基磺酰基官能团。因此，如果能够克服所述药物在聚乙二醇溶液中的化学稳定性的问题，应意识到在COX-2介导的病症和疾病的治疗中有明显的进展，特别是在需要减轻早期疼痛或者其它症状的急性疾病的治疗中。在提供治疗急性疼痛的有效方法的领域中它代表特别重要的进展，例如采用具有聚乙二醇作为溶剂的含有氨基磺酰基的选择性COX-2抑制药物的化学稳定的溶液(如果这样的溶液能够制备的话)治疗头痛或者偏头痛。本专利技术概述现在提供含低水溶性药物的口服传递的药用组合物和含至少一种药学上可接受的聚乙二醇和至少一种药学上可接受的清除游离基的抗氧化剂，其中相当部分，例如至少约15％重量的药物，以在溶剂液体中溶解或者可溶解的(solubilized)形式存在，以及其中所述药物包含氨基磺酰基官能团和/或能够与聚乙二醇或聚乙二醇降解产物反应，形成一种加成化合物。术语“溶剂液体”在此包括具体药物溶解或者可溶于其中的液体介质的所有成分，包括(但不限于)一种或者更多种溶剂、助溶剂、抗氧化剂、结晶抑制剂、分散剂、表面活性剂、辅助表面活性剂、增甜剂、矫味剂、着色剂等。在一种本专利技术的优选组合物中，基本上所有的药物在溶剂液体中是溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服传递的药用组合物，它包含（ａ）治疗和／或预防有效量的低水溶性药物和（ｂ）溶剂液体，所述溶剂液体含有至少一种药学上可接受的聚乙二醇和至少一种药学上可接受的清除自由基的抗氧化剂，其中基本部分的药物以溶解或可溶解的形式存在于溶剂液体中，并且其中含有氨基磺酰基官能团的药物和／或能够与聚乙二醇或聚乙二醇降解产物反应，形成一种加成化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P高，T黄，RH罗宾斯，JM鲍尔，JE吉多，AM布鲁格，A卡里姆，F哈桑，JC弗贝斯，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]