苯基-和氨基苯基-烷基磺酰胺和脲衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种由通式表示的新型化合物，其中各基团定义如权利要求１。这些化合物包括上述化合物的药物学上可接受的盐类。在以上通式中Ａ例如是（Ｒ↑［１］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］－），（Ｒ↑［３］Ｒ↑［６０］ＮＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］－）或（Ｒ↑［３］Ｒ↑［６０］ＮＣＯＮＲ↑［２］－）。本发明专利技术还包括：这些化合物和包含它们的组合物作为α↓［１Ａ／１Ｌ］兴奋剂在治疗各种疾病状态如尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甲基苯基、甲氧基苯基和氨基苯基烷基磺酰胺和脲的各种2-咪唑啉，2-噁唑啉，2-噻唑啉，和4-咪唑衍生物，它们在治疗各种疾病状态如尿失禁，鼻充血，阴茎异常勃起，抑郁症，焦虑症，痴呆症，衰老症，阿耳茨海默氏病，注意力和认识力缺乏，和饮食紊乱如肥胖症、食欲过盛和厌食中的应用。尿失禁下泌尿道由膀胱和尿道组成。正常的下泌尿道功能需要膀胱(逼肌)的协同松弛和在膀胱填充过程中尿道平滑肌紧张的增加。相反，尿的逼出(排尿)需要协同的逼肌的收缩和尿道平滑肌的松弛。这一协同过程是通过传入(属于感觉)和传出(副交感神经，交感神经和躯体)神经活性在中枢和周围神经系统中的综合来实现的。尿失禁是由尿的不随意流出表征的症状，它是客观上可以论证的。它是社会和卫生问题。简单地说，尿失禁是膀胱和/或尿道无法适当地工作所导致的，或当它们的功能的协同作用缺乏时。可以估测，至少数以千万计的美国人患有尿失禁。而尿失禁最普遍的是妇女，最大可能在绝经后的妇女，当然也影响着男人。尿失禁被分类为四个基本类型。急促尿失禁(逼肌不稳定性)是尿的不随意流出兼有强烈排泄感。这一类型的尿失禁是过活性或超敏感性逼肌的结果。有逼肌过活性的病人会经历不适宜的逼肌收缩和在膀胱充填过程中膀胱内压力的增加。从超敏感性逼肌引起的逼肌不稳定性(逼肌反射亢进)最常伴有神经紊乱。真实应激尿失禁(流出不完全)是当腹内压力的升高导致膀胱内压力的升高(超过由尿道关闭机制所提供的抵抗力)时发生的尿的不随意流出。应激尿失禁发作能够从正常的活动如大笑、咳嗽、喷嚏、锻练或对于严重应激尿失禁病人，站立或步行导致。生理上说，应激尿失禁常常表现为膀胱颈的下垂和膀胱出口的漏斗形成。这一类型的尿失禁是经产妇女中最普遍的，因为怀孕和经阴道分娩能够引起膀胱尿道角的损失和对外括约肌的损害。激素变化兼绝经可加剧这一症状。溢流式尿失禁是由弱逼肌导致或由当膀胱已充满时逼肌不能正确地传递信号(传感)导致的尿的不随意流出。溢流式尿失禁发作表现为频繁或连续的尿滴落和不完全或不成功的排泄。功能性尿失禁，与以上所述的尿失禁类型相反，不是由膀胱中或尿道内底层生理机能障碍来定义的。这一类型的尿失禁包括诸如减少运动，药剂(例如，利尿剂，蕈毒碱药物，或α1-肾上腺素能受体拮抗剂)，或精神问题如抑郁的因素导致的尿的不随意流出。尿失禁的治疗取决于类型和严重性。在尿失禁的四种类型中，在治疗急促尿失禁方面药物治疗是最有效的。各种药物治疗剂如抗胆碱能药，平滑肌松弛剂，钙通道拮抗剂，和β-肾上腺素能受体兴奋剂可用来降低膀胱的收缩能力。一些病人似乎受益于雌激素(绝经后妇女)和α1-肾上腺素能受体兴奋剂。然而，这些试剂最可能在尿道水平上起作用以提高关闭压力和防止尿流出。轻度至中等的应激尿失禁能够用药物方法和保守方法如物理治疗(Kegel锻练)和功能电刺激来治疗，两者旨在增强尿道周围的肌肉系统。对于严重应激尿失禁病人应使用外科手术。外科技术寻求改善膀胱，尿道和外围结构的排列。仅有限几种药剂已经被开发来成功地治疗应激尿失禁。对于绝经后妇女，雌激素替代治疗被认为通过提高尿道长度和粘膜厚度来提高尿道关闭压力，因此改善了尿失禁。雌激素也能够用于提高在尿道中α1-肾上腺素能受体表达(Wein，Urologic Clinics of North America(1995)22557-577)。雌激素治疗的功效普遍无法接受。苯基丙醇胺和假麻黄碱(pseudoephrine)被认为是轻度至中等的应激尿失禁的首选治疗(Wein，supra；Lundberg(editor)，JAMA(1989)261(18)2685-2690)。这些试剂被相信是通过α1-肾上腺素能受体的直接激活和间接地从交感神经元中替换掉内源去甲肾上腺素和然后被吸收到神经末端来发挥作用(Andersson和Sjogren，神经生物学进展(Progress inNeurobiology)(1982)1971-89)。位于邻近尿道和膀胱颈的平滑肌细胞中的α1-肾上腺素能受体的激活唤起了收缩和尿道关闭压力的提高(Sourander，Gerontology(1990)3619-26；Wein，supra)。苯基丙醇胺和假麻黄碱的用途受到在α1-肾上腺素能受体亚型当中选择性的缺乏和这些试剂的间接作用的限制(即在中枢神经系统和周围系统中α1-、α2-和β-肾上腺素能受体的激活)。结果，这些试剂的任何所需治疗效果可能伴随不希望有的副作用如血压的升高。血压升高是剂量依赖性的，因此限制了获得这些试剂的治疗有效循环浓度的能力(Anderson和Sjogren，supra)。此外，对于一些病人来说，这些试剂会产生失眠、焦虑和头晕现象，归因于它们的中枢神经系统刺激作用(Anderson和Sjogren，supra；Wein，supra)。米多君是拟交感神经药物，对于治疗应激尿失禁已经对它进行了评价。这一α1-肾上腺素能受体兴奋剂是在活体内可以转化成活性苯基乙基胺(ST-1059)的药物前身。米多君的临床效力还没有结论性说明(Andersson和Siogren，supra)。与以上化合物类似，其有益效果可受到与其它肾上腺素能受体交叉反应性的限制，这会限制最高可能的剂量。对α1-肾上腺素能受体亚型和它们在各种生理过程中的情况的更好理解将会有利于开发更高效的药物来治疗应激和可能的急促尿失禁。α1-肾上腺素能受体是处在周围和中枢神经系统中和处在全身组织内的特定神经受体蛋白质。该受体是控制许多生理功能的关键，因此代表了药物的开发目标。在这些受体处相互作用的药物包括两种主要类别兴奋剂，它模拟内源配体(去甲肾上腺素和肾上腺素)活化肾上腺素能受体的能力；和拮抗剂，用来阻断内源配体的作用。在过去15年中，已经对α-肾上腺素能受体和药物标靶的α-肾上腺素能受体有更精确的理解。在1977年以前，已知存在唯一的一种α-肾上腺素能受体。在1977年和1986年之间，被科技界接受的是，在中枢神经系统和周围系统中存在至少两种α(即α1、α2)肾上腺素能受体。新的技术得以验证在中枢和周围神经系统中分布的不同肾上腺素能受体蛋白质。迄今，三种人体α1-肾上腺素能受体已经被克隆(α1A，α1B和α1D)，表达和药物学表征(Hieble等人，Pharmacol.Revs.(1995)47267-270)。α1C-肾上腺素能受体名称的不存在是因为α1-肾上腺素能受体亚分类的历史造成的。在1990年，α1肾上腺素能受体被克隆并被指定为α1C肾上腺素能受体，因为该克隆的mRNA不能在已知能表达药物学上确定的α1A肾上腺素能受体的在动物组织中检测到(Schwinn等人，J.Biol.Chem.(1990)2658183-8189)。该α1C肾上腺素能受体后来被认为与α1A肾上腺素能受体等同，导致α1C肾上腺素能受体的命名不连续(Ford等人，Trends Pharmacol.Sci.(1994)15167-170)。第四个亚型即α1L肾上腺素能受体已经在药物学上进行了描述，但没有发现不同的基因产物(Flavahan和Vahnoutte，Trends PharmacolSci.(1986)7347-349；Muramatsu等人，Br.J.Ph本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下通式的化合物：＊＊＊其中Ｘ是－ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］－或－ＯＣＨ↓［２］－；Ｙ是２－咪唑啉或４－咪唑；和Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，－ＣＦ↓［３］ ，Ｃ↓［１－６］烷氧基，卤素，苯基，Ｃ↓［２－６］链烯基，羟基，Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰氨基，或Ｃ↓［３－８］环烷基，前提条件是，当Ｒ↑［７］是羟基或Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰氨基时，则当Ｙ是２－咪唑啉时Ｘ不是－ＮＨ－；＊＊＊ 其中Ｘ↑［１］是－ＣＨ↓［２］－或－ＯＣＨ↓［２］－；Ａ是Ｒ↑［１］↓［ｑ］（Ｒ↑［３］Ｒ↑［６０］Ｎ）↓［ｍ］（Ｚ）（ＮＲ↑［２］）↓［ｎ］；ｍ和ｑ各自是０或１，前提条件是，当ｑ是１时，ｍ是０和当ｑ是０时，ｍ是１； Ｚ是ＳＯ↓［２］；ｎ是１；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６０］各自独立地是Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如上所定义； ＊＊＊其中Ｘ↑［１］，Ａ，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如上所定义；＊＊＊其中Ｔｓ是甲苯磺酰基且Ｘ↑［１］，Ａ，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如上所定义；＊＊＊ 其中ＴＢＤＭＳ是２－叔丁基二甲基甲硅烷基－１－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨磺酰基）且Ｘ，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如上所定义；＊＊＊其中Ｔｒ是三苯甲游基且Ｒ↑［１］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］如 上所定义。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RL库诺伊尔，PF凯兹，C奥扬格，DM亚苏达，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]