1，3-丙二醇衍生物的新用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物在预防或治疗器官或组织同种移植或异种移植接受者的慢性排斥反应，或异种移植接受者的急性排斥反应中的应用，其中Ｒ↓［１］是任选被取代的含有１２至２２个碳原子的直链或支链碳链，它可以任选被一个任选取代的亚苯基间断；和各Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ或低级烷基，所述化合物为游离形式或可药用盐的形式。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组包括2-氨基-1，3-丙二醇衍生物在内的化合物的新用途。适用于本专利技术的化合物是式I所示化合物 其中，R1是任选被取代的含有12至22个碳原子的直链或支链碳链，它可以任选被一个任选取代的亚苯基间断；和各R2、R3、R4和R5独立地为H或低级烷基，所述化合物为游离形式或可药用盐的形式。当作为R1的碳链被取代时，优选它被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当该碳链被一个任选取代的亚苯基间断时，优选该碳链是未取代碳链。当亚苯基部分被取代时，优选它被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
技术介绍
这些化合物公开在EP-A1-627,406中，该文献的相关内容，尤其是与此类化合物有关的部分均在此引入作为参考。
技术实现思路
优选的式I化合物是那些其中R1为含有13至20个碳原子的直链或支链，优选直链的烷基并且该烷基可任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的化合物，更优选的化合物是那些其中R1为苯基烷基且该苯基烷基被任选由卤素取代的直链或支链C6-14烷基链所取代并且所述烷基部分是任选被羟基取代的C1-6烷基的化合物。更可取的是，R1是苯基-C1-6烷基并且该苯基上取代有直链或支链，优选直链的C6-14烷基链。所述C6-14烷基链可处于该苯基的邻位、间位或对位，优选位于对位。各R2至R5优选是H。式(I)化合物的可药用盐的例子包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；当有羧基存在时，其与金属，例如钠、钾、钙和铝所形成的盐，与胺，例如三乙胺所成的盐，与二价氨基酸，例如赖氨酸所成的盐。本专利技术所述化合物及盐包括水合物和溶剂化物形式。当式I化合物的分子内含有一个或多个不对称中心时，应将本专利技术理解为包括各种旋光异构体，也包括外消旋体、非对映异构体及其混合物。更优选的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇和特别优选的是2-氨基-2--1，3-丙二醇(此后称作化合物A)，它们可以是盐酸盐形式。基于在例如EP-A1-627,406中所观测到的活性，发现式I化合物在例如急性同种移植物排斥反应的治疗中用作例如免疫抑制剂。肝脏、肾脏、肺和心脏的器官移植现已正式成为晚期器官疾病的治疗方法。同种移植和异种移植均已被实现。然而，因为存在长期慢性排斥反应的问题，器官移植术仍未能成为不可逆性器官疾病的永久解决方案。在手术后第一年的一些病案中，慢性排斥反应是器官移植失败的主要原因，它表现为进行性和不可逆性的移植物机能障碍。慢性排斥反应的临床问题可以从移植存活时间明显看出；约半数的肾脏同种移植在移植术后5年内失败，在心脏同种移植的患者中可观察到类似结果。慢性排斥反应被认为是一种多因性过程，其中不但对移植物的免疫反应，而且移植器官内的血管壁对损伤的反应(“损伤应答”(response-to-injury)反应)也发挥着作用。最坏预后时的慢性排斥反应是一种动脉硬化样变化，也称作移植血管病、移植物血管疾病、移植物动脉粥样硬化、移植物冠状疾病等。这种血管损害的特征是平滑肌细胞在生长因子的影响下发生迁移和增殖，其中这些因子由内皮合成。也可能通过其中的宿主抗体或抗原-抗体复合物所诱发的内皮反复损伤，通过内膜增殖和加厚，平滑肌细胞的肥大修复而发生，并且最终使腔体逐渐闭塞。所谓的非免疫因素如高血压、高脂血、血胆甾醇过多等也起作用。因为没有已知有效的治疗或预防方法，慢性排斥反应看来既无情亦失控。因此，始终存在对有效预防、控制或逆转慢性移植物血管疾病指征的处理方法的需求。根据本专利技术，现已令人惊奇地发现游离形式或可药用盐形式的式I化合物可以抑制移植物血管疾病，尤其是预防或治疗移植器官中的慢性排斥反应。此外还发现，游离形式或可药用盐形式的式I化合物抑制异种移植排斥反应。根据本专利技术的特殊发现，提供了1.1.一种预防或治疗器官或组织同种移植或异种移植接受者中的慢性排斥症状的方法，所述预防或治疗例如是避免、减轻或限制慢性排斥反应，所述同种-或异种-移植例如是心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏或胰腺的移植，该方法包括给所述接受者施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的步骤；1.2.一种预防或治疗器官或组织同种-或异种-移植接受者中的移植物血管疾病的方法，所述移植物血管疾病例如是移植血管病、动脉硬化或动脉粥样硬化，所述同种-或异种-移植例如是心脏、肺、心肺联合、肝脏、肾脏或胰腺的移植，该方法包括给所述接受者施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的步骤。在其它一系列特定或变化的实施例中，本专利技术也提供了2.一种预防或控制异种移植接受者的急性排斥反应的方法，所述异种移植接受者例如是接受心脏、肺、合并性心肺、肾脏、肝脏、骨髓、胰腺肠(pancreatic bowel)、皮肤或角膜异种移植的患者，该方法包括给所述接受者施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。作为另外的变化，本专利技术还提供了3.游离形式或可药用盐形式的式I化合物在上述1或2所定义任一方法中的应用；或4.游离形式或可药用盐形式的式I化合物在制备用于上述1或2所定义任一方法的药物组合物中的应用；或5.一种用于上述1或2所定义任一方法的药物组合物，该药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及一种或多种可药用稀释剂或载体。具体实施例方式游离形式或可药用盐形式的式I化合物在慢性排斥反应中的有效性以及在治疗前面具体指出的疾病和症状中的有效性可在动物试验(例如按照下列方法)中以及在临床科学(例如对移植的器官或组织进行定时活组织检查对照以及在心脏移植术的情况中进行超声扫描)中得到证实。A.移植物血管疾病的预防试验动物试验采用重量在200至350g之间的近交大鼠品系DA(RT1a，供给体)和Lewis(RT11，同种移植物的接受者)。动物在手术前后均可自由地获取食物和水。颈动脉移植术大鼠用异氟烷(Abbott)麻醉(4-5％诱导麻醉，1.5-2％维持麻醉)，并且在诱导后将300μg硫酸阿托品皮下注射。分割出左颈动脉。将该动脉在近侧和远侧夹住并且取出约7至10毫米的节段。开口用一个同种移植物桥接，并且该同种移植物接受了45分钟的冷缺血处理。采用Ethilon10/o缝合线。最后用4/o缝合线将皮肤缝合。若需要，随后可将Alzet渗透微泵(Alza Corp.Palo Alto，Calif.)皮下植入背部内(或者动物被口服处理)。使大鼠接受下列处理中的一种式I化合物以0.1至10mg/kg的剂量单独或与剂量为0.03、0.3或1mg/kg/天的环孢菌素A合并给药8周，这些给药既可利用皮下植入的Alzet渗透微泵也可口服给药。在8周时将大鼠处死，用0.1M的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS，pH7.4)将颈动脉灌注1分钟，随后用含2.5％戊二醛的磷酸盐缓冲液(pH7.4)灌注15分钟。随后切除颈动脉并用吉姆萨溶液染色以进行组织学评估。形态测定分析法包括测定血管中层及内膜的厚度。形态学变化的定性分析包括以0-3的等级对单核细胞的外膜浸润和坏死(空泡变性、细胞肥大)、平滑肌细胞(SMC)核在血管中层中的数目(0-10、＜100、＞100和＞＞100个核分别是0、1、2和3本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或其药学上可接受的盐形式的２－氨基－２－［２－（４－辛基苯基）乙基］－１，３－丙二醇与雷帕霉素或４０－Ｏ－（２－羟基）乙基－雷帕霉素的联合用药的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S科藤斯，RP霍夫，R温格，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[]