抗病毒核苷衍生物制造技术

如通式Ⅰ或通式Ⅱ表示的化合物及其药用酸的加成盐：其中，Ｒ１和Ｒ２表示酰基或烷氧甲酰基；Ａ和Ｄ表示二酰基或烷氧二酰基；Ｂ和Ｅ表示核苷、核苷衍生物或其他类别的化合物。本发明专利技术提供的化合物相对于拉米夫定而言，可能会具有更长的半衰期和更高的生物利用度，部分化合物可能会有降低体内转氨酶的作用，部分化合物可能有明显的肝靶向作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗病毒核苷衍生物，更具体地说是一类拉米夫定衍生物。
技术介绍
拉米夫定是一个核苷类逆转录酶的抑制剂，是目前用于治疗乙肝病毒感染的最有效的药物之一。此外，拉米夫定还能和齐多夫定合用治疗爱滋病，拉米夫定最早由Belleau和Bernard合成(EP0382526A2)，同时，他们合成了一系列的以拉米夫定为母核的衍生物，此后，Liotta等人(WO91/11186)又在此基础上合成了一系列的在5位上衍生化的衍生物，Charvet-faury等(WO95/32200)在N4位上进行了很多衍生物的合成工作，M，Camplo等人(J.Med.Chem.(1994)29，357-362)用视黄酸作为侧链，对拉米夫定的氨基和羟基进行了衍生化。本专利技术提供的化合物相对于拉米夫定而言，可能会具有更长的半衰期和更高的生物利用度，部分化合物可能会有降低体内转氨酶的作用，部分化合物可能有明显的肝靶向作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有抗病毒作用的拉米夫定的衍生物，即抗病毒核苷衍生物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案如通式I或通式II表示的化合物及其药用酸的加成盐 通式(I) 通式(II)其中，R1和R2表示酰基或烷氧甲酰基； A和D表示二酰基或烷氧二酰基；B和E表示核苷、核苷衍生物或其他类别的化合物。所述R1为C1-C10的直链或带有支链的酰基、或C1-C10的直链或带有支链的酰基烷氧酰基。所述A具有以下结构 或 其中，R3和R4为C1-C10的直链或带有支链的烷基、或含有杂原子的C1-C10的直链或带有支链的烷基。所述B和D为拉米夫定、齐多夫定、联苯双酯、双环醇、水飞蘚素、胆酸等。所述C具有以下结构 或 其中，R5为含有杂原子的C1-C10的直链或带有支链的烷基；R6为C1-C10的直链或带有支链的烷基、或含有杂原子的C1-C10的直链或带有支链的烷基。所述杂原子为O或S或N。一种抗HBV病毒或抗HIV的药物，它含有权利要求1所述通式I或通式II表示的化合物。一种抗HBV病毒或抗HIV的药物，它含有权利要求1所述通式I和通式II表示的化合物。本专利技术提供的化合物相对于拉米夫定而言，可能会具有更长的半衰期和更高的生物利用度，部分化合物可能会有降低体内转氨酶的作用，部分化合物可能有明显的肝靶向作用。具体实施例方式实施例1、拉米夫定盐酸盐的制备取6.3g拉米夫定溶于适量的无水甲醇中，通入经干燥后HCl气体，反应液变得浑浊，有白色沉淀生成，当没有固体析出时，停止通气，过滤，固体用甲醇洗涤，真空干燥，得到7.0g拉米夫定盐酸盐。收率94％，mp.192-193(分解)。实施例2、5’-乙酰拉米夫定盐酸盐的制备取7.3g拉米夫定盐酸盐和73ml冰醋酸加入到250ml的三颈瓶中，搅拌下滴加36.5ml的乙酰氯，滴加完后，反应液在30℃的条件下继续搅拌23个小时，反应完后，减压蒸干溶液，得一白色固体，用无水乙醚反复洗涤，真空干燥，得5’-乙酰拉米夫定盐酸盐8.8g，收率86％，mp.195(分解)。实施例3、己二酰(二(5’-乙酰拉米夫定)胺)的制备取己二酸1.9g，悬浮在20ml的二氯亚砜中，滴入1滴DMF，然后在室温下搅拌过夜，反应液变得澄清，减压蒸去未反应完的二氯亚砜，加入甲苯30ml，减压蒸干，除去残留的二氯亚砜，冷至室温，加入20ml二氯甲烷得己二酰氯溶液，另取5’-乙酰拉米夫定盐酸盐4.0g悬浮在30ml二氯甲烷中，加入N-甲基吗啡啉1.5ml，固体全部溶解，再加1小时，减压蒸干，再加入50ml的二氯甲烷溶解，然后依次用水、5％的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液|、饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶拄层析，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得到白色粉末5.2g，收率61.2％。其核磁数据为10.883(s，2H)，8.170(d，2H，J＝7Hz)，7.252(t，2H，J＝7.5Hz)，6.225(d，2H，J＝7.5Hz)，5.416(t，2H，J＝4Hz)，4.426(d，4H，J＝5Hz)，3.568(m，2H)，3.229(m，2H)，2.349(m，4H)，2.065(s，6H)，1.540(s，4H)。实施例4、己二酰(二拉米夫定胺)的制备取己二酰(二(5’-乙酰拉米夫定)胺1g，溶于甲醇中，冰浴下慢慢滴入1ml氨水，然后搅拌1小时，加入稀盐酸调节PH到中性，蒸去溶剂，二氯甲烷重结晶得白色晶体0.4g，收率51％，mp.195-196(分解)。其核磁数据为10.879(s，2H)，8.170(d，2H，J＝7Hz)，7.254(t，2H，J＝7.5Hz)，6.230(d，2H，J＝7.5Hz)，5.412(t，2H，J＝4Hz)，5.521(s，2H)，4.420(d，4H，J＝5Hz)，3.572(m，2H)，3.226(m，2H)，2.321(m，4H)，1.535(s，4H)。实施例5、二甘醇酰(二(5’-乙酰拉米夫定)胺)的制备取二甘醇酸1.75g，悬浮在20ml的二氯亚砜中，滴入1滴DMF，然后在室温下搅拌过夜，反应液变得澄清，减压蒸去未反应完的二氯亚砜，加入甲苯30ml，减压蒸干，除去残留的二氯亚砜，冷至室温，加入20ml二氯甲烷得己二酰氯溶液，另取5’-乙酰拉米夫定盐酸盐4.0g悬浮在30ml二氯甲烷中，加入N-甲基吗啡啉1. 5ml，固体全部溶解，再加入吡啶20ml，在冰水浴下滴加己二酰氯溶液，在二十分钟滴加完毕，然后在室温下再搅拌1小时，减压蒸干，再加入50ml的二氯甲烷溶解，然后依次用水、5％的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液|、饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶拄层析，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，得到白色粉末1.2g，收率29％。其核磁数据为10.790(s，2H)，8.214(d，2H，J＝7Hz)，7.215(t，2H，J＝7.5Hz)，6.238(d，2H，J＝7.5Hz)，5.437(t，2H，J＝4Hz)，4.473(d，4H，J＝5Hz)，4.257(s，4H)，3.584(m，2H)，3.251(m，2H)，2.506(s，6H)。实施例6、二甘醇酰(二拉米夫定胺)的制备取二甘醇酰(二(5’-乙酰拉米夫定)胺1g，溶于甲醇中，冰浴下慢慢滴入1ml氨水，然后搅拌1小时，加入稀盐酸调节pH到中性，蒸去溶剂，二氯甲烷重结晶得白色晶体0.5g，收率为62％。其核磁数据为10.765(s，2H)，8.210(d，2H，J＝7Hz)，7.214(t，2H，J＝7.5Hz)，6.242(d，2H，J＝7.5Hz)，5.433(t，2H，J＝4Hz)，5.532(s，2H)，4.469(d，4H，J＝5Hz)，4.254(s，4H)，3.580(m，2H)，3.256(m，2H)。实施例7、1，3-丙二氧羰基二拉米夫定胺的制备取5’-乙酰拉米夫定盐酸盐4.0g悬浮在30ml二氯甲烷中，加入N-甲基吗啡啉3ml，搅拌使之溶解，再加入10ml吡啶，将它慢慢滴入到10％光气甲苯溶液中，滴完后继续搅拌1小时，另取1，3-丙二醇1.2ml，加入10ml二氯甲烷，慢慢滴加到上述制备的溶液中，然后搅拌过夜，反应完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式Ⅰ或通式Ⅱ表示的化合物及其药用酸的加成盐：＊＊＊通式（Ⅰ）＊＊＊通式（Ⅱ）其中，Ｒ１和Ｒ２表示酰基或烷氧甲酰基；Ａ和Ｄ表示二酰基或烷氧二酰基；Ｂ和Ｅ表示核苷、核苷衍生物或其他类别的化合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周志文，王文峰，时煜，杨岩，费久佳，杨波，
申请(专利权)人：北京昭衍新药研究中心，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]