新型丁二烯衍生物,制备它的方法及合成它的中间体技术

一种对ＰＡＩ－１有优异的抑制活性的丁二烯衍生物，该化合物由通式［Ⅰ］表示：其中Ｒ↑［１］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］是低级烷基，Ｒ↑［３］是低级烷氧基，Ｒ↑［４］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［５］是低级烷基，或者其药用的盐，一种制备其的方法及其中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,制备它的方法及合成它的中间体的制作方法
本专利技术涉及一种，制备它的方法及合成它的中间体。
技术介绍
血纤维蛋白溶解作用(血纤维蛋白溶解系统)在活体中的血栓溶解，组织破坏和修复，细胞迁移等活动中起到重要作用。当血纤维蛋白溶酶原被纤溶酶原激活物(PA)转化为纤溶酶时，血纤维蛋白溶解作用被激活。I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)在初始阶段控制血纤维蛋白溶解作用，据分析参与了多种病理，例如血栓形成、糖尿病、动脉硬化等的形成和发展。因此，能够抑制PAI-1产生的化合物可用于血栓形成、糖尿病并发症、动脉硬化等的治疗或预防。另一方面，EP-A-563798公开了(1E，3E)-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3--4-苯基丁二烯等作为抗血栓(形成)剂；但是，该专利没有明确公开在丁二烯3-位的氨基甲酰基上含2-低级烷基-吡啶基取代基的化合物，而且，也没有记载在丁二烯1-位的苯环上含羧基的化合物。此外，EP-A-563798中公开的化合物在生物利用度和稳定性方面还可以进一步改善。WO97/36864公开了(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3--4-(3，4-亚甲基二氧苯基)-丁二烯，(1Z，3E)-1-甲基-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-甲氧羰基-3--4-(3，4-亚甲基二氧苯基)丁二烯等；但是，该专利没有明确公开在丁二烯1-位的苯环上含羧基的化合物或者在丁二烯3-位的氨基甲酰基上含2-低级烷基-吡啶基取代基的化合物，而这些化合物将在专利申请中公开。
技术实现思路
本专利技术提供了一种，制备它的方法及其中间体，该丁二烯衍生物作为药物是高度安全的。专利技术者经过深入细致研究，已发现一种，其中1)丁二烯骨架具有(1Z，3E)立体结构；2)结合在丁二烯骨架1-位上的苯环含羧基；3)结合在丁二烯骨架3-位的氨基甲酰基被2-低级烷基-吡啶基取代，该丁二烯衍生物抑制PAI-1的产生，而且还有诸如抗血栓形成活性的有益活性，并且具有优异的生物利用度、稳定性、低毒性等，从而最终完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了一种通式的 其中R1是氢原子或低级烷基，R2是低级烷基，R3是低级烷氧基，R4是氢原子或低级烷基，而R5是低级烷基，或者其可药用的盐，或者制备其的方法。优选实施方案的详细描述上述通式代表的本专利技术化合物中，优选其中R1是氢原子，R2是甲基，R3是甲氧基，R4是甲基，R5是甲基的那些化合物。通式化合物中，更优选的化合物是(1Z，3E)-1-甲基-1-(4-羧基苯基)-2-甲氧羰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)氨基羰基-4-(3-甲氧苯基)丁二烯或其药用盐。此外，本化合物的合成中间体--通式的羧酸化合物 其中R40是低级烷基，其余符号含义如上面所定义的，或者其盐也是新颖的。当本专利技术的化合物或其合成中间体在取代基R1、R2、R3、R4、R40和/或R5中有不对称碳原子时，它可以以由于不对称碳原子导致的复合立体异构体(plural stereoisomers)(非对映异构体，对映体)任何一种形式存在，本专利技术同样包括这些立体异构体的任何一种或者其混合物。本专利技术丁二烯衍生物及其药用盐对PAI-1的产生具有优异的抑制活性，因而被预期可用于如下疾病的预防或治疗心肌梗死，心房纤颤中的房内血栓，诸如动脉粥样硬化的动脉硬化症，心绞痛，中风，肺梗塞，深部静脉血栓症(DVT)，弥漫性血管内凝血综合症(DIC)，糖尿病并发症，经皮经管冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronaryangioplasty)(PTCA)后的再狭窄，诸如矫形手术或腹部外科手术的高风险手术后的静脉栓塞，急性冠状动脉症状(不稳定绞痛，非Q波心肌梗死)，癌症患者的静脉血栓，心房纤颤引起的脑栓塞，造血干细胞移植后的肝静脉阻塞，肺纤维化，腹膜透析病人的腹膜硬化，脓毒性休克，器官(肾等)移植后的排斥反应，癌转移等。本专利技术的化合物及其药用盐还具有抗炎作用。此外，本专利技术化合物表现出优异的生物利用度和稳定性。另外，本专利技术的化合物被用作药物时，特征性地显示出低毒性和高安全性。其优势特征在毒性方面特别显著，在肝微粒体P450的抑制测试中表现出极低的抑制作用(毒性)。考虑到对染色体的毒性作用，本专利技术的化合物也是有利的。本专利技术的化合物在临床上可以采用游离形式或者其药用盐的形式。化合物的药用盐包括无机酸盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴酸盐，或者有机酸盐，例如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当化合物含诸如羧基的取代基时，药用盐的实例包括和碱形成的盐(例如碱金属盐，如钠盐，钾盐，或者碱土金属盐，如钙盐)。本化合物或其盐包括分子内盐，也包括其加成盐，以及其溶剂合物或水合物。本化合物或其药用盐可以口服，或者肠胃外给药，并可以制成常规的药物制剂，例如片剂，颗粒，胶囊，粉末，注射剂或吸入剂。本专利技术化合物或其药用盐的剂量可以根据给药途径以及患者的年龄、体重和疾病而改变。例如，注射剂的剂量通常可以是约0.01～10mg/kg/天，优选约0.05～5mg/kg/天，而口服给药的剂量通常可以是约0.1～100mg/kg/天，优选约0.5～50mg/kg/天。实施本专利技术的最佳方式<丁二烯衍生物的制备> 依照本专利技术，可以用如下的方法A～C来制备本专利技术的丁二烯衍生物，尽管本专利技术不局限于这些方法。本化合物中，R4是低级烷基的化合物，即通式的丁二烯衍生物 其中R40是低级烷基，其他符号含义同上，该化合物的制备方法如下将通式的羧酸化合物 其中每个符号含义同上，或者该羧酸化合物的盐或其活性衍生物(例如酸性卤化物，混合酸酐等)和通式的胺化合物或者其盐反应 其中每个符号含义同上。羧酸化合物和胺化合物间的反应可以在溶剂中、存在或不存在缩合剂、碱和活化剂的情况下进行。缩合剂的实例包括例如，二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)，二苯基磷酰基-叠氮化物(DPPA)，羰基二咪唑(CDI)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)，二异丙基碳二亚胺(DIPCI)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(PyBOP)等。活化剂包括例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)，羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，羟基苯邻二甲酰亚胺(HOPht)，五氟苯酚(Pfp-OH)等。碱包括例如，三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环-7-十一碳烯(DBU)，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。当反应是在作为羧酸化合物活性衍生物的酸性卤化物和化合物间进行时，首先用常规的卤化剂(例如亚硫酰氯，草酰氯，磷酰氯，三氯化磷，三溴化磷等)将羧酸化合物转化成酸性卤化物，然后让所得的酸性卤化物和胺在溶剂中、存在或不存在碱的条件下反应。碱包括例如，三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环-7-十一碳烯(DBU)，吡啶和4-二甲基氨基吡啶。当反应是在作为羧酸化合物活性衍生物的混合酸酐和化合物间进行时，首先将羧酸化合物和酸性卤化物衍生物，如氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)、磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式［Ⅰ］的丁二烯衍生物：＊＊＊［Ⅰ］其中Ｒ↑［１］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［２］是低级烷基，Ｒ↑［３］是低级烷氧基，Ｒ↑［４］是氢原子或低级烷基，Ｒ↑［５］是低级烷基，或者其药用盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大谷章雄，大菊钢，山田泰弘，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]