本发明专利技术涉及选择性多巴胺Ｄ＃－［４］受体激动剂和含有选择性多巴胺Ｄ＃－［４］受体激动剂的组合物治疗性功能障碍的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性多巴胺D4受体激动剂的用途和用于治疗性功能障碍的含有选择性多巴胺D4受体激动剂的组合物。
技术介绍
阴茎的弛缓和勃起由阴茎海绵体平滑肌的张力决定。所述肌张力在外周和中枢神经系统水平上受协调的综合生物化学事件控制。交感神经、副交感神经和躯体神经通过神经解剖学的联系控制海绵体张力，所述神经解剖学的联系是下泌尿道神经分布的重要组成部分。阴茎勃起是海绵体平滑肌松弛的最终结果，海绵体平滑肌松弛可通过中枢神经系统(CNS)途径引起。这些途径激活外周神经支配阴茎从而导致一氧化氮(NO)的释放。NO的扩散引起海绵体平滑肌松弛导致阴茎勃起。临床前的证据表明多巴胺(DA)在哺乳动物的阴茎勃起中发挥了重要的作用。在哺乳动物中性刺激可通过感觉(性爱)信息达到大脑皮层引发。大脑皮层与边缘结构如扁桃体，以及中脑结构如水管周围的灰质(PAG)和丘脑下部具有广泛的神经元连接。在丘脑下部的两种重要的核为内侧视交叉前区域(MPOA)和室旁核(PVN)。在性行为中MPOA和PVN核发挥关键作用，因为这些区域的双侧损害完全消除了男性的性行为。使PVN和MPOA核受神经支配的incerto-丘脑下部多巴胺能途径与DA药物的促勃起(pro-erectile)作用有关。在大鼠中，系统给予DA受体激动剂如阿扑吗啡(5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并喹啉-10，11-二醇)、喹吡罗和(-)3-(3-羟基苯基)-N-丙基哌啶(3-PPP)促进阴茎勃起，这种作用由中枢DA拮抗剂氟哌啶醇阻断。由于勃起发生的作用可以被外周DA拮抗剂多潘立酮所阻断，人们认为DA激动剂的促勃起作用受中枢介导的(Andersson K和Wagner G，Physiology of penile erection(阴茎勃起的生理学)，Physiol Rev(1995)75191-236；deGroat W和Booth A，Neural Control of PenileErection(阴茎勃起的神经控制)，Nervous control of urogenitalsystem(泌尿生殖系统的神经控制)，3卷，(Maggi，C编辑)(1993)467-524页，HardWood Academic Publishers，Chur，Switzerland；及MorelandRB，Nakane M，Hsieh G和Brioni JD，Prospectives for Pharmacotherapyof Male Erectile Dysfunction(男性勃起功能障碍的药物治疗的展望)，Curr Opinion CPNS Invest Drugs(2000)2283-302)。如L-多巴在帕金森患者中的性刺激作用和阿扑吗啡在人中的促勃起作用所证明的，临床数据也表明在CNS中DA系统对男性的性行为的调节发挥了作用(Morales A，Geaton J，Johnston B和Adams M，Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction(勃起功能障碍的口服和局部治疗)present和future，inUrologic Clinics of North America，(1995)Vol.22，879-886页；Padma-Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand M和Perdok R，Efficacy and safety of apomorphine SL Vs.Placebo for male erectile dysfunction(MED)(安扑吗啡SL对安慰剂用于男性勃起功能障碍(MED)的效果和安全性)，Urology(1999)161214(abstract 821)；and Dula E，Keating W，Siami P，Edmonds A，O’Neil J，Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens ofsublingual apomorphine versus placebo in men with erectiledysfunction(在男性勃起功能障碍患者中舌下给予固定剂量和优化剂量方案的安扑吗啡对安慰剂的效果和安全性)，Urology(2000)56130-135)。DA受体属于蛋白质受体家族，所述蛋白质受体通过连接细胞内GTP-结合蛋白质从而使信号穿过细胞膜。已经鉴定了几种导致特殊的细胞内事件的G蛋白质(包括Gs、Gq和Gi)(Milligan G和Rees S，Chimaeric G Proteinstheir potential use in drug discovery，TrendsPharmacol Sci(1999)20118-124)。有五种已知的DA受体，它们被分成两组，D1-类和D2-类。D1-类受体包括D1和D5。D2-类受体包括D2、D3和D4(Missale C，Nash S，Robinson S，Jaber M和Caron M，Dopamine receptorsfrom Structure tofunction(多巴胺受体从结构到功能)，Physiol Rev(1998)78189-225)。D1-类家族受体亚型为Gs-偶联的并且可激活腺苷酸环化酶。D2-类家族受体亚型为Gi-偶联的并且它们增加细胞内的钙水平并抑制腺苷酸环化酶。D1-类家族膜为可激活腺苷酸环化酶的Gs-偶联的受体。通过mRNA表达和通过免疫组织化学的研究证实，在CNS中D1受体是最丰富的和分布广泛的DA受体(Vallone D，Picetti R and Borreli E，Structure and function of dopaminereceptors(多巴胺受体的结构和功能)，Neurosci Biobehav Rev(2000)24125-132)。在纹状体、伏隔核和嗅觉的结节以及边缘体系，视丘下部和丘脑中也有发现。已报道D1受体表达于心脏和肾脏，并且尽管这些外周D1受体的功能仍需弄清，但其在血液动力学变量控制中的作用已经得到证实。所述D5受体对DA较D1受体具有更高亲合力，其稀少地分布于CNS中，没有表达于CNS外的证据。D2-类家族膜为Gi-偶联的受体，它们抑制腺苷酸环化酶并增加细胞内的钙水平。D2受体是最丰富的D2-类受体并位于大脑区域如纹状体和黑质，位于外周区域如心脏、腺垂体和肾脏。在腹部层/伏隔核区域、嗅觉的结节、齿状回和纹状体皮层中的具有独特种群丛的Calleja岛中发现丰富的D3受体(Suzuki M，Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J和Sedwall G，D3dopamine receptor mRNA is widely expressin human brain(D3多巴胺受体mRNA广泛表达于人脑中)，Brain Res(1998)77958-74)。通过现场RNA杂交和免疫组织化学研究证明D4受体的表达。最近，研究显示在entorhinal皮层、侧隔膜核、海马和下丘脑的中间视叶前区域D4表达最高(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗哺乳动物性功能障碍的方法，该方法包括给予需要此类治疗的哺乳动物治疗有效量的多巴胺Ｄ↓［４］受体激动剂或其药学上可接受的盐，条件是所述多巴胺Ｄ↓［４］受体激动剂不是５，６，６ａ，７－四氢－６－甲基－４Ｈ－二苯并［ｄｅ，ｇ］喹啉－１０，１１－二醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JD布里奥尼，T科拉萨，GC希，DL多内利罗伯茨，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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