用作5-HT6和/或5-HT75-羟色胺受体的配体的5-卤代-色胺衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐用作制备作为５－ＨＴ↓［６］和／或５－ＨＴ↓［７］５－羟色胺能受体的配体使用的药物的活性成分，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同，为Ｈ或者直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［３］＝直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↓［４］＝卤素。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本文所述的专利技术涉及用作5-HT6和/或5-HT75-羟色胺受体的配体的5-卤代色胺衍生物；它们的制备方法；它们作为药物，特别是用于治疗与5-羟色胺水平不足有关的神经系统病理情况，涉及心血管系统、胃肠道的系统病理情况的药物的应用；和包含它们的药物组合物。
技术介绍
在过去的10年中，分子克隆已揭示14种5-羟色胺亚型，这些亚型已被分成7个亚族。已提出5-羟色胺受体的多样性是5-HT系统进化时代的直接结果。除了作为配体门控的离子通道的5-HT3受体以外，所有的受体都是5-羟色胺受体超家族的成员，属于一大类通过G-蛋白与它们的效应子功能相连的受体。(Gerhardt，C.C.等人，Brain Res.746207-219，1997；Hoyer，D等人，Neuropharmacol.36；419-428，1997)。1994年，在猪尾状核和小脑膜上发现5-HT65-羟色胺受体。从那时起，在嗅结节、额叶和内嗅皮层、伏隔核、纹状体、海马和小脑的分子层中观察到5-HT65-羟色胺受体。5-HT65-羟色胺受体似乎几乎专门存在于脑和5-HT投射区，而不存在于缝核的5-HT神经元中，这表明5-HT6受体可能具有突触后作用。还发现5-HT6受体是G-蛋白超家族的成员，且它们与腺苷酸环化酶第二信使系统正偶联。5-羟色胺与5-HT6受体结合诱导腺苷酸环化酶的活化，同时增加细胞内cAMP水平。最近对于5-HT65-羟色胺受体的发现已刺激了深入5-HT6-选择性配体的研究，以表明该新的受体亚族的独特性及其本身确切的临床意义。实际上已知许多精神药物(抗抑郁药、抗精神药)表现出对5-HT6的高度亲合力，但是不具有选择性(Monsma，F.J.等人，Molecular Pharmacology(分子药理学)43.320-327，1993；Roth，B.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(药理实验治疗杂志)268，1403-1410；1994)，而5-HT6受体可能调节中枢神经系统中的胆碱能神经传递。而且，已提出出现在纹状体中含GABA的神经元和海马含谷氨酸的神经元上的5-HT6受体介导内源性5-羟色胺作用。因此，5-HT6受体的配体可能用于治疗运动障碍、抑郁、焦虑、心境障碍、记忆障碍、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默氏病(Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.，Annu.Rev.Pharm.Toxicol.40319-34，2000)。在数种啮齿动物和人组织中鉴定了5-HT75-羟色胺受体。在大鼠脑中，5-HT7受体出现并特别高度分布在下丘脑、丘脑和海马，而在大脑皮层、纹状体、嗅球和嗅结节中发现较低的5-HT7受体RNAm水平。5-HT7受体RNAm的存在不限于脑，还见于外周组织(脾、胃、肠、心脏、冠状动脉)。5-HT7受体与腺苷酸环化酶系统在功能上偶联。体外药理学证据表明在5-HT7受体刺激之后细胞内cAMP水平升高。同5-HT65-羟色胺受体一样，5-HT7受体的临床价值目前未知(Sleight，A.J.，Boess，F.G.，Bourson，A.，Sibley，D.R.，Monsma，F.J.，1997DN&P；10(4)214-224)。已提出5-HT7受体可能参与调节血压的机理。5-HT7受体高度分布于血管上，药理学数据表明在5-羟色胺与5-HT7受体结合后发生血管舒张，这些事实提示可将5-HT7配体用作降低血压药(Martin，G.R.和Wilson，R.，(1995)British J.Pharmacol.(英国药理学杂志)114383P)。而且，以前证明在下丘脑中丰富存在的5-HT7受体涉及调控中枢神经系统中自发的神经元电活动的生理节奏(Lowenberg，T.N.等人，Neuron(神经元)(1993)11449-58)。因此，5-HT7配体可以是多种由生理节奏特别是睡眠周期调节的过程的调节剂，它的失调导致睡眠障碍。其它证据表明5-HT7受体可能参与抑郁的发病机理和治疗。大鼠下丘脑中的5-HT7受体结合部位决定了在抗抑郁剂氟西汀长期治疗之后的下调，这一观察支持了这种治疗适应症(Sleight，A.J.等人，Mol.Pharm.(分子药理学)(1996)，4799-103)。神经递质失调假设的严格的经典观点将抑郁与可利用的神经递质的不足或主要是去甲肾上腺素能和/或5-羟色胺能受体系统的反应性低下相关联，这种观点近来已扩展至包括生物节律调节的紊乱。许多人已提出节律保持效力的损害或节律失调导致精神疲劳和抑郁(Goodwin F.K.，Wirz-Justice A.，Wehr T.A.，1982.In CostaRagni(eds.)，Typical and atypical antidepressantClinical Pratical(典型和非典型抗抑郁药临床实践))。虽然一般认为褪黑激素是主要的生理节奏功能调节剂，但5-羟色胺也起着关键作用，特别是作用于下丘脑交叉上核中的5-HT1a、5-HT1b、5-HT2a、5-HT7亚型(Van Den Pol，A.N.，Dudek，F.E.，(1993)Neurosciensce(神经科学)56793-811；Mullins，U.L.等人，(1999)Neuropsychopharmacology(神经心理药理学)21，(3)352-367)。5-HT6和5-HT7受体部位同时定位于在功能上与注意力和学习过程有关的脑区域(海马、额叶皮层)，虽然以不同的分布密度存在，并且两种受体在被刺激之后具有相同的增加细胞内cAMP水平的能力表明与5-HT6和5-HT7受体结合的物质可调节个体获知和随后的学习过程所潜在的神经元可塑性机理。对5-HT6和5-HT7受体同时具有亲合力的配体可能在需要改善认知过程的病症中具有治疗应用(Menese，A.，(1999)Neurosci.Biobehav.Rev.，23(8)1111-25)。近来的证据提出5-HT7-配体在过敏性肠疾病的治疗中的可能应用。认为胃动力减弱是这种综合征的病理生理学机理中的一种潜在机理，并仍是一个诱人的治疗目标。实际上，新一代促动力药包括5-HT4受体配体(替加色罗、普卡比利)。初步的证据引起对定向针对上述治疗目标的5-HT7受体配体研究的兴趣(De Ponti，F.，Tonini，M.，(2001)Drugs(药物)，61(3)317-332)。实际上，关于5-HT7受体介导平滑肌松驰和5-HT7结合部位定位于肠组织上的观察结果应该表明5-HT7受体的配体的治疗应用。目前，已鉴定对5-HT6受体具有亲合力的化合物属于不同的化学种类。例如，EP 0 815 861和EP 0 930 302，Hoffmann-La Roche描述磺酰胺和苯并磺酸酯衍生物为上述受体的选择性配体；WO 98/27058，SmithKline Beecham描述羧基酰胺吲哚衍生物为5-HT6受体拮抗剂，而WO 98/27081和WO 99/42465，SmithKline Beecham和US 6,187,805，Merck Sharp和Dohme特别描述了磺酰胺衍生物；WO 00/1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐用于制备用作５－ＨＴ↓［６］和／或５－ＨＴ↓［７］５－羟色胺能受体的配体的药物的应用＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，相同或不同，为Ｈ或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链 烷基；Ｒ↓［３］＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基；Ｒ↓［４］＝卤素。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P米内蒂，MA迪切萨雷，G塔吉亚，G斯帕多尼，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]