吡啶类基质金属蛋白酶抑制剂制造技术

选择性ＭＭＰ－１３抑制剂是式（Ⅰ）的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢、卤代、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＣＮ或ＣＦ↓［３］；Ｅ独立地是Ｏ或Ｓ；Ａ和Ｂ独立地是ＯＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂芳基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮一起构成３至８元环，含有碳原子，可选地含有选自Ｏ、Ｓ或ＮＨ的杂原子，并且可选地是取代或未取代的；ｎ是０至６的整数。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡啶衍生物，它们抑制基质金属蛋白酶，因而可用于治疗由组织衰变导致的疾病，例如心脏病、多发性硬化、骨关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和骨质疏松。
技术介绍
基质金属蛋白酶(有时称为MMP)是天然存在于大多数哺乳动物中的酶。MMP的过度表达与活化或MMP与MMP抑制剂之间的失衡已经提示是以细胞外基质或结缔组织衰变为特征的疾病的发病因素。溶基质素-1和明胶酶A是基质金属蛋白酶(MMP)家族的成员。其他成员包括成纤维细胞胶原酶(MMP-1)、嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)、明胶酶B(92kDa的明胶酶)(MMP-9)、溶基质素-2(MMP-10)、溶基质素-3(MMP-11)、间质溶素(MMP-7)、胶原酶3(MMP-13)、TNF-α转化酶(TACE)和其他新发现的膜缔合类基质金属蛋白酶(Sato H.，Takino T.，Okada Y.，Cao J.，Shinagawa A.，Yamamoto E.，and Seiki M.，Nature，1994；37061-65)。这些酶已经与大量疾病有牵连，这些疾病是由结缔组织衰变所导致的，例如包括类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、角膜表皮与胃溃疡、动脉粥样硬化、引起再狭窄与缺血性心力衰竭的新生内膜增生、和肿瘤转移。预防和治疗这些和其他疾病的方法现被公认为抑制基质金属蛋白酶，由此减少和/或消除导致这些疾病状态的结缔组织衰变。在基质金属蛋白酶中存在一个催化性锌结构域，它通常是抑制剂设计的焦点。通过引入锌螯合性基团来修饰底物，已经生成了有力的抑制剂，例如肽的异羟肟酸酯和含有巯基的肽。肽的异羟肟酸酯和MMP的天然内源性抑制剂(TIMP)已经成功地用于治疗癌症和炎症的动物模型。MMP抑制剂还已经用于预防和治疗充血性心力衰竭和其他心血管疾病，参见美国专利No.5,948,780。目前已知的MMP抑制剂的使用上的主要限制是它们缺乏对任意特定酶的特异性。最近的数据已经确立了特异性MMP酶是与一些疾病有关的，但是对其他疾病没有明显效果。MMP一般是根据它们的底物特异性加以分类的；事实上，胶原酶亚家族的MMP-1、MMP-8和MMP-13选择性裂解天然的间质胶原，因而仅与与这类间质胶原组织有联系的疾病有关。这一点得到了最近一个发现的证实，单独的MMP-13在乳腺癌中被过度表达，而单独的MMP-1在乳头状癌中被过度表达(Chen等，J.Am.Chem.Soc.，2000；1229648-9654)。似乎鲜有选择性MMP-13抑制剂的报道。一种名为WAY-170523的化合物已经被Chen等所报道，出处同上，一些其他化合物报道在PCT国际申请公开号WO 01/63244 A1中，据称为选择性MMP-13抑制剂。进而，美国专利No.6,008,243公开了MMP-13抑制剂。不过，尚没有选择性或非选择性MMP-13抑制剂被批准上市用于任意哺乳动物任意疾病的治疗。因此，仍然需要发现新的小分子化合物，它们是有力的选择性MMP抑制剂，具有可接受的毒性/效力的治疗指数，使它们能够在临床上用于有关疾病状态的预防和治疗。本专利技术的目的是提供一类选择性MMP-13抑制剂化合物，它们被鉴别为间苯二甲酸衍生物。专利技术概述本专利技术提供使用一种吡啶化合物抑制基质金属蛋白酶、尤其是MMP-13的方法。本专利技术更确切地涉及抑制MMP酶的方法，包含对宿主给以MMP抑制量的由式I所定义的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地是氢、卤代、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、NO2、NR4R5、CN或CF3；E独立地是O或S；A和B独立地是OR4或NR4R5；R4和R5独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、(CH2)n芳基、(CH2)n环烷基、(CH2)n杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起构成3至8元环，含有碳原子，可选地含有选自O、S或NH的杂原子，并且可选地是取代或未取代的；n是0至6的整数。优选的抑制宿主MMP酶的方法包含给以式II化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是如上所定义的，每个R4独立地是如上所定义的。另一种优选的抑制MMP酶的方法包含给以式III化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1和R2是如上所定义的，每个R4和R5独立地是如上所定义的。尤其优选的方法包含给以式IV的MMP抑制剂 或其药学上可接受的盐，其中n、R1和R2是如上所定义的，R6、R7、R8和R9独立地是氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或NH2。进而另一种优选的方法包含给以式V的MMP抑制剂 或其药学上可接受的盐，其中n、R1和R2是如上所定义的，每个Ar独立地是芳基或Het，其中芳基是苯基或取代的苯基，Het是未取代或取代的杂芳基。式I、II、III、IV和V化合物是作为本专利技术进一步的实施方式而提供的。优选的化合物是式I的酰胺，其中A和B之一或之二是NR4R5。更优选的本专利技术化合物选自吡啶-3，5-二羧酸，(4-氯-苄酰胺)，；吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，；吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(4-甲氧基苄酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-甲氧基苄酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(4-甲酯基-苄酰胺)，(3-甲氧基-苄酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-吡啶甲基酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(4-羧基-苄酰胺)，(3-噻吩甲基酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，；吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噁二唑-5-基甲基)酰胺，；吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(4-甲氧基-苄酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸，(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)酰胺，(3-甲氧基-苄酰胺)；吡啶-3，5-二羧酸双-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)酯；2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-；2-乙氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-；2-氨基-吡啶-3，5-二羧酸双-；和2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，2-甲氧基-吡啶-3，5-二羧酸双-苄酰胺，(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸叔丁基酯，(3，5-双-苄基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-乙酸，吡啶-2，4-二羧酸双-(3-甲氧基-苄酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-，吡啶-2，4-二羧酸双-(2，4-二甲氧基-苄酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-(4-氯-苄酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-苄酰胺，吡啶-2，4-二羧酸双-，吡啶-2，4-二羧酸双-，吡啶-2，4-二羧酸双-(4-甲氧基-苄酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-(3-氟-苄酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-(苄基-乙基酰胺)，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺]，吡啶-2，4-二羧酸双-，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，吡啶-2，4-二羧酸双-，吡啶-2，4-二羧酸双-{酰胺}，本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制哺乳动物基质金属蛋白酶的方法，包含给以ＭＭＰ抑制量的式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢、卤代、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基 、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、ＣＮ或ＣＦ↓［３］；Ｅ独立地是Ｏ或Ｓ；Ａ和Ｂ独立地是ＯＲ↑［４］或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地 是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］杂芳基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮一起构成３至８元环，含有碳原子，可选地含有选自Ｏ、Ｓ或ＮＨ的杂原子，并且可选地是取代或未取代的；ｎ是０至６的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：NC巴维安，DT康纳，PM奥布赖恩，DF奥尔特温，WC帕特，KR舒勒，MW威尔逊，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]