长五亚基环PTX3在治疗FGF-8介导的肿瘤疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了作为抑制生长因子ＦＧＦ－８的活性的试剂的长五亚基环ＰＴＸ３（ＰＴＸ３）或它的一种功能衍生物在制备用于治疗与生长因子ＦＧＦ－８的异常活化有关的肿瘤疾病的药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本文所述的专利技术涉及长五亚基环PTX3(PTX3)或它的一种功能衍生物用于制备预防和治疗对生长因子FGF-8的生物活性的抑制作出反应的疾病的药物的应用。
技术介绍
生长因子FGF-8的异常活化导致患有肿瘤的患者死亡率升高。FGF-8与患有肿瘤的患者的血管生成增加有关，并使该患者的死亡率升高。已证明此化合物的体外刺激内皮细胞生长的能力。Henry Brem和Judith Folkman于1975年(J.Exp.Med.1975 Feb.1；141(2)427-39)在软骨中发现了第一种具有抗血管生成活性的化合物。此发现促使作者推定能够由所述疾病的新血管生成选择性抑制剂干预对疾病过程如肿瘤的产生和它的转移扩散进行控制的可能性。成人的血管生成通常是停滞的，但它构成了在伤口的愈合或女性生殖周期期间子宫内膜重建的一个正常的功能。当血管功能降低和组织灌输不足时，血管生成反应被生理性刺激。更为一般地，可以认为生理条件下的血管生成构成了对灌输不足或氧和营养物供应降低作出反应的正反馈，例如它发生在以下情况中动脉闭塞，组织生长(例如伴随肌肉组织形成的新血管生成)，和与氧与营养需求增加有关的工作负荷增加。生长因子FGF-8的异常活化导致患有肿瘤的患者的死亡率升高。FGF-8与患有肿瘤的患者的血管生成增加有关，并使该患者的死亡率升高。已证明此化合物的体外刺激内皮细胞生长的能力。已知刺激肿瘤细胞复制的因子和刺激肿瘤组织良好的血管生成的因子促进原发性肿瘤的生长。充足地提供氧和营养物质促进肿瘤本身快速生长。已证明新血管生成的程度构成肿瘤预后的一个非常不利的因素(van Hinsbergh VW等人；Ann.Oncol.，10suppl.，460-3，1999；Buolamwini J.K；Curr.，Opin，.Chem.，Biol.，3(4)500-9，1999Aug.)。同样在肿瘤领域已知肿瘤细胞的基本生物学阶段是它们获得转移的能力。转移的肿瘤细胞具有以下能力丧失与周围结构粘附，侵入血液和淋巴血管，占据其它远端组织，并在此继续其自身的繁殖。转移扩散还构成临床病史的一个重要事件，成为由癌致死的一个主要原因。它还与肿瘤部位或相邻区域中的血管组织的存在密切相关。实际上，肿瘤细胞通过周围组织的转移使这些细胞到达肿瘤内血管，即原先存在的血管和通过新血管生成而形成的血管，并进入血流(Ray J.M.，Stetler-Stevenson WG；Eur.Respir.J.，7(11)2062-72，1994；Stetler-Stevenson WG等人；FASEB J.7(15)1434-41，1993，Dec)。肿瘤血管区域淋巴和血管的存在使肿瘤细胞在两组血管中移动。生长因子FGF-8涉及生理过程如胚胎器官生成(Oncogene 1996Jul 4；13(1)47-53)和疾病过程。例如，Lab.Invest.2001 Jun；81(6)815-26报道FGF-8在前列腺癌的形成中起重要的作用。在Cancer.Res(癌症研究)1998 May 15；58(10)2053-6中报道了FGF-8在前列腺癌和乳腺癌的形成中起重要的作用。在Oncogene(致癌基因)1999 Jan 28；18(4)1053-60中报道了FGF-8是主要在乳腺癌中表达的FGF家族中的第一成员，并且它在这种类型的肿瘤的发展中起作用。在Int.J.Cancer(国际癌症杂志)2000 Dec；1；88(5)718-25中报道了FGF-8在卵巢癌的形成中起重要作用。在Br.J.Cancer(英国癌症杂志)2001 Aug；17；85(4)576-83中报道在FGF(成纤维细胞生长因子)存在下VEGF(血管内皮生长因子)协同地刺激肿瘤新血管生成。在此研究中，报道了患有前列腺肿瘤的表达VEGF和/或FGF-8的患者与不表达FGF-8和/或VEGF的患者相比具有较短的生存期。在以下实验部分报道的许多体外结果已证明FGF-8的血管生成活性。关于肿瘤类型疾病的治疗，与标准的传统化学疗法相比抗血管生成治疗表现出以下的优点(Cancer Research(癌症研究)1998，58，1408-16)1)更大的特异性其目标是肿瘤的新血管生成过程；2)更大的生物利用度其目标是内皮细胞，它可以容易地实现并没有任何直接作用于肿瘤细胞的传统化学治疗的问题；3)较小的化学耐受性这可能是这种治疗的最重要的优点，因为目标细胞是与肿瘤细胞不同的通常稳定的内皮细胞，对药物的耐受的现象几乎不可能；4)减少转移扩散新血管生成的阻断限制肿瘤细胞通过血流增殖到达其它身体部位；5)促进凋亡阻断肿瘤中的血管网导致对肿瘤细胞的氧和营养物的供应减少，并在这些情况下促进凋亡；6)降低系统毒性毒性作用，例如骨髓抑制、胃肠作用和暂时性脱发，它们几乎总是与传统的化学治疗一起存在，但抗血管生成治疗没有观察到这种毒性。因此控制新血管生成是控制和治疗与异常血管生成有关的疾病的一个基本要件。新的治疗方法的可获得性意味着能够特异性地抑制FGF-8的生物活性是预防和治疗由这种生长因子的异常活化导致的肿瘤疾病的一个非常重要的目标。PTX3是一种在不同类型的细胞中表达的蛋白(Bottazzi等人，J.，Biol Chem 1997；27232817-32823)，具体存在于与炎性细胞因子白细胞介素(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)接触后的单核吞噬细胞和内皮细胞中。目前仍未理解PTX3的生物功能。这种蛋白由两个结构域，与任何已知分子无关的N-末端和与短五亚基环如C-反应蛋白(CRP)类似的C-端组成。发现在人PTX3(hPTX3)和动物PTX3之间有很大的相似性。PTX3基因位于小鼠染色体3，处在与人区域3q(q24-28)类似的区域，与文献记载的3q 25区域中的hPTX3的位置一致。此外，小鼠PTX3(mPTX3)(Introna M等人，Blood 87(1996，1862-1872)与hPTX3在组织、位置和序列方面非常相似(Breviario F等人，J.Biol.Chem.26722190，1992)。具体而言，人基因与小鼠基因之间的序列同一性程度为82％，如果考虑保守取代则为92％。hPTX3和mPTX3的序列之间的高度相似性是进化过程中五亚基环高度保守的一个表现(Pepys M.B.，Baltz M.L.，Adv.Immunol34141，1983)。关于五亚基环的评论，参见H.Gewurz等人，Current Opinion inImmunology(当前免疫学观点)，1995，754-64。以本申请的名称申请的国际专利申请WO99/32516描述了长五亚基环PTX3用于治疗感染性、炎性或肿瘤疾病的应用。WO99/32516所述的PTX3发挥的抗癌活性是通过白细胞募集，即在免疫的基础上介导的。WO99/32516没有描述或建议PTX3用作治疗与生长因子FGF-8的异常活化有关的疾病的有用试剂。美国专利US 5,767,252描述了属于五亚基环家族的神经细胞的生长因子(也参见上述的文献)。本专利涉及神经生物学部分。专利技术概述已令人惊奇地发现，长五亚基环PTX3能够与FGF-8结合，但不与FGF-4结合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
长五亚基环ＰＴＸ３或它的一种衍生物在制备用于预防和治疗生长因子ＦＧＦ－８的生物活性的抑制作出反应的疾病的药物的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M普雷斯塔，A曼托弗尼，M鲁斯纳蒂，B博塔茨，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]