4-氨基-6-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物（式Ⅰ中的符号和取代基如说明书中定义）、它们的制备方法、含有此类衍生物的药用组合物及此类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物联合在制备用于治疗特别是增生性疾病（如肿瘤）的药物组合物中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-d]嘧啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及7H-吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、包含这些衍生物的药物组合物及其这些衍生物(单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合)在制备用于治疗疾病(特别是增生性疾病，如肿瘤)的药物组合物中的用途的用途。本专利技术涉及式I的7H-吡咯并嘧啶衍生物或它们的盐 其中R1和R2分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式R4-Y-(C＝Z)-的基团，其中R4为未取代的、一或二取代的氨基或杂环基团，Y或者不存在或者为低级烷基，且Z为氧、硫或亚氨基，前提是R1和R2不全为氢；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；R3为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团；G为C1-C7-亚烷基、-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，其中羰基基团与NR1R2部分相连；Q为-NH-或-O-，前提是如果G为-C(＝O)-或C1-C6-亚烷基-C(＝O)-，则Q为-O-；且X或者不存在或者为C1-C7-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R3通过一个环碳原子连接。除特别指明外，在本申请上下文中使用的常用术语优选具有下文中公开的含义在文中使用的化合物、盐等的复数形式，也包括单个的化合物、盐等。当文中提到的式I化合物可以形成互变异构体时，它也可以包括这些式I化合物的互变异构体。具体而言，如包含2-羟基-吡啶基基团(参见如下文实施例115-120的基团R3)的式I化合物存在互变异构现象。在该类化合物中，2-羟基-吡啶基基团也可以以吡啶-2(1H)-酮基的形式存在。任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型存在，优选以(R)或(S)构型存在。位于双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在。因此，该类化合物可以以异构体的混合物形式存在，或者优选以纯异构体的形式存在。优选的烷基包含多至20个碳原子，并且最优选为低级烷基。前缀“低级”意指多至并最多包括7个碳原子、特别是多至并最多包括4个碳原子的基团，该类基团可以为直链的或具有一个或多个分支的支链的。低级烷基为，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基或n-庚基。烷基R1和R2分别独立，优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基。低级烷基Y优选为甲基、乙基或丙基。低级烷氧基为如乙氧基或甲氧基，特别是甲氧基。取代的烷基优选为上文所述的低级烷基，其中存在一个或多个、优选一个取代基，如氨基、N-低级烷氨基、N，N-二-低级烷氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低基烷硫基、卤素或杂环基团。取代的烷基R1和R2分别独立，优选为羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基或吗啉基-低级烷基。优选的未取代或取代的环烷基R1或R2包含3-20个碳原子，特别是未取代或取代的C3-C6环烷基，其中所述取代基选自例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。一或二取代的氨基为被一个或两个彼此独立地选自如未取代或取代的低级烷基取代的氨基。二取代的氨基R4优选为N，N-二-低级烷基氨基，特别是N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。杂环基团包含多至20个碳原子，并优选为具有4-8个环原子及1-3个杂原子的饱和或不饱和的单环基团(其中所述杂原子优选选自氮、氧和硫)，或者为二-或三-环基团，其中，例如，一个或二个碳环基团(如苯基团)与所述单环基团稠合。如果一个杂环基团含有稠合的碳环基团，则所述杂环基团也可以与式I的分子其余部分通过稠合的碳环基团的环原子连接。该杂环基团(如果存在，也包括稠合的碳环基团)任选被一个或多个、优选一个或两个基团取代，该类取代基团为例如未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素。最优选的杂环基团为吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯基，特别是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。杂环基团R1或R2如上文杂环基团的定义，前提是该杂环基团通过一个环碳原子与式I分子的其余部分连接。优选杂环基团R1或R2为低级烷基-哌嗪基，特别优选四氢吡喃基。如果两个基团R1和R2中的一个代表杂环基团，则另一个优选为氢。杂环基团R3如上文杂环基团的定义，前提是如果X不存在，则该杂环基团通过一个环碳原子与Q连接。优选杂环基团R3为苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基，特别优选被卤素和低级烷基取代的吲哚基。如果R3为被羟基取代的吡啶基，则该羟基基团优选与环氮原子相邻的环碳原子连接。杂环基团R4如上文杂环基团的定义，优选为吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基。如果R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基团，则该杂环基团如上文杂环基团的定义，并且优选代表吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。未取代或取代的芳族基团R3具有多至20个碳原子，并且为未取代或取代的，例如在每一情况下分别为未取代或取代的苯基。优选的未取代的芳族基团R3为苯基。取代的芳族基团R3优选为被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基彼此独立，选自下列基团未取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素。最优选的取代的芳族基团R3为被一个或多个彼此独立地选自下列的基团取代的苯基低级烷基、氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基。卤素主要指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。C1-C7-亚烷基可以为直链或支链，特别是C1-C3-亚烷基。C1-C7-亚烷基G优选为C1-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)。如果G不为C1-C7-亚烷基，则优选代表-C(＝O)-。C1-C7-亚烷基X优选为C1-C3-亚烷基，最优选亚甲基(-CH2-)或乙-1，1-二基(-CH(CH3)-)。Q优选为-NH-。Z优选为氧或硫，最优选氧。优选盐是药学上可接受的式I化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐＊＊＊（Ⅰ），其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别彼此独立，为氢、未取代或取代的烷基或环烷基、通过一个环碳原子连接的杂环基团，或者为式Ｒ↓［４］－Ｙ－（Ｃ＝Ｚ）－的基团，其中Ｒ↓［４］为未取代的、一或 二取代的氨基或杂环基团，Ｙ或者不存在或者为低级烷基，且Ｚ为氧、硫或亚氨基，前提是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不全为氢；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；Ｒ↓［３］为杂环基团，或者为未取代或取代的芳族基团； Ｇ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－亚烷基、－Ｃ（＝Ｏ）－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－亚烷基－Ｃ（＝Ｏ）－，其中羰基基团与ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］部分相连；Ｑ为－ＮＨ－或－Ｏ－，前提是：如果Ｇ为－Ｃ（＝Ｏ）－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－亚烷基 －Ｃ（＝Ｏ）－，则Ｑ为－Ｏ－；且Ｘ或者不存在或者为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－亚烷基，前提是：如果Ｘ不存在，则杂环基团Ｒ３通过一个环碳原子连接。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G博尔德，HG卡普拉罗，G卡拉瓦蒂，P特拉克斯勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]