所选择的胺能有效地预防和治疗疾病，例如与血管生成有关的疾病。本发明专利技术包含新的化合物、及其类似物、前药和可药用盐，药物组合物以及预防和治疗疾病以及其他与癌症等有关疾病和病症的方法。本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法以及用于该方法的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，特别是涉及化合物、组合物、用途以及治疗癌症和与血管生成有关疾病的方法。
技术介绍
蛋白激酶代表—大族蛋白，它们在调节各种细胞进程、保持控制细胞功能中起着重要的作用。可以列举的部分该激酶包括ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。该激酶的抑制已经成为重要的治疗靶向。已知某些疾病与解除对血管生成的控制有关，例如眼新血管形成如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、与年龄相关的黄斑退行性改变、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病如类风湿或风湿性炎性疾病、特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)或其他慢性炎性疾病如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位和肿瘤疾病例如所谓的实体瘤和液体瘤(如白血病)。在调节血管系统及其成分的生长和分化的网络中心，无论是在初期发育期还是在正常的生长过程中，以及在各种病理学异常和疾病中，存在被称作“血管内皮生长因子”{VEGF；最初被称作“血管渗透因式II”，VPF)的血管生成因子及其细胞受体(参见G.Breier等，Trendsin Cell Biology，6，454-6(1996))。VEGF是与“血小板产生的生长因子”(PDGF)有关的二聚二硫化物连接的46-kDa糖蛋白；它由正常细胞系和肿瘤细胞系产生；是内皮细胞特异性促细胞分裂剂；在体内试验系统(例如兔子角膜)中显示血管生成活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化性；并且在内皮细胞中诱导纤溶酶原活化剂产生，后者与毛细血管(capillaries)形成过程中的细胞外基质的蛋白水解降解有关。许多VEGF的同工型是已知的，它们具有可比较的生物学活性，但是分泌它们的细胞类型不同，并且其结合肝素的能力不同。此外，还有许多其他的VEGF族，例如“胎盘生长因子”(PlGF)和VEGF-C。VEGF受体(VEGFR)是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于具有7个免疫球蛋白样区的细胞外区和细胞内酪氨酸激酶区。各种类型的VEGF受体是已知的，例如VEGFR-1(已知还称作flt-1)、VEGFR-2(已知还称作KDR)和VEGFR-3。许多人的肿瘤、特别是神经胶质瘤和癌表达高水平的VEGF及其受体。这导致如下的猜测，即由肿瘤细胞释放的VEGF刺激毛细血管生长和肿瘤内皮以旁分泌的方式并通过改善血液供给增殖，加速肿瘤的生长。增加VEGF的表达可以解释在神经胶质瘤患者中脑水肿的发生。在表达VEGF或抑制VEGF活性的研究中显示了VEGF在体内担任肿瘤血管生成因子角色的直接证据。这可以由抗VEGF抗体、抑制信号传导的显性-失活VEGFR-2突变体和反义-VEGF RNA技术实现。所有的途径均导致神经胶质瘤细胞系或其他肿瘤细胞系在体内生长的下降，结果是抑制肿瘤血管生成。血管生成被认为是肿瘤生长超过约1-2mm直径的绝对先决条件；一旦超出该限度，氧和营养成分就可以通过扩散提供给肿瘤细胞。因此，不管其起源还是其起因如何，所有肿瘤在达到一定大小之后，其生长均取决于血管生成。三种主要的机理在对抗肿瘤的血管生成抑制剂活性中起着重要的作用1)抑制血管、特别是毛细血管生长成为无血管静止肿瘤，结果是没有肿瘤的净生长，因为在细胞死亡与增殖之间达到了平衡；2)防止肿瘤细胞转移，因为没有血液从肿瘤流出或流向肿瘤；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免通常顺血管排列的内皮细胞的旁分泌生长刺激作用影响到周围组织。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11，77-114(2001)。VEGF是独特的，它们仅仅是血管生长生长因子，已知使血管渗透性过高并使得水肿形成。事实上，与许多其他生长因子的表达和支配有关的血管渗透性过高和水肿表现为通过VEGF产生介导。炎性细胞因子刺激VEGF产生。氧不足导致VEGF在各种组织中的明显上调，因此包括梗塞、闭合、局部缺血、贫血或循环减少的情况通常会引起VEGF/VPF-介导的反应。血管的渗透性过高、相关的水肿、改变的跨内皮交换和大分子外渗，通常伴有血细胞渗出，可以导致过多基质沉积、异常基质激增、纤维变性等。因此，VEGF-介导的渗透性过高明显地对具有这些病因学特征的疾病有利。因此，血管生成调节器就成为了重要的治疗靶向。1965年12月28日授权的Schipper的美国专利US3,226,394描述了作为CNS抑制剂的苯甲酰亚氨酰胺(anthranilamides)。日本专利JP2000256358描述了吡唑衍生物，这些衍生物可以阻断钙释放活化的钙通道。1999年10月6日公布的EP申请9475000描述了作为PGE2拮抗剂的化合物。1996年12月27日公布的PCT公开WO 96/41795描述了作为后叶加压素拮抗剂的苯甲酰胺。WO 01/29009描述了作为KDR抑制剂的氨基吡啶。WO 01/30745描述了作为cGMP磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸。2000年1月20日公开的WO 00/02851描述了作为鸟苷酸环化酶活化剂的芳基磺酰氨基芳基(arylsulfonylamnoaryl)酰胺。WO 98/45268描述了作为PDE4抑制剂的烟酰胺衍生物。WO98/24771描述了作为后叶加压素拮抗剂的苯甲酰胺。1996年7月2日授权的美国专利US 5,532,358描述了作为HIV抑制剂中间体的2-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的制备方法。还描述了三嗪取代的胺的聚集能力(J.Amer.Chem.Soc.，115，905-16(1993))。在Ind.J.Het.Chem.2，129-32(1992)中对照取代的咪唑啉的抗抑制活性进行了试验。在Chem.Abstr.97109837(1981)中描述了N-(4-吡啶基)邻氨基苯甲酰胺。1999年7月1日公布的PCT公开WO 99/32477描述了作为抗凝结剂的邻氨基苯甲酰胺。US 6,140,351描述了作为抗凝结剂的邻氨基苯甲酰胺。1999年12月9日公布的PCT公开WO 99/62885描述了作为抗炎剂的1-(4-氨基苯基)吡唑。2000年7月20日公布的PCT公开WO 00/39111描述了作为Xa因子抑制剂的酰胺。Xa因子抑制剂的杂芳族酰胺。2000年5月18日公布的PCT公开WO 00/27819描述了作为VECF抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。2000年5月18日公布的PCT公开WO 00/27820描述了作为VECF抑制剂的N-芳基邻氨基苯甲酰胺。在FR2168227中描述了作为抗炎剂的7-氯喹啉基酰胺。2001年8月2日公布的PCT公开WO本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用衍生物＊＊＊Ⅰ其中每个Ａ↑［１］和Ａ↑［２］独立地为Ｃ、ＣＨ或Ｎ；其中环Ａ选自ａ）５－或６－元部分饱和的杂环基，ｂ）５－或６－元杂芳基，ｃ）９－、１０－或１ １－元稠合的部分饱和杂环基，ｄ）９－或１０－元稠合杂芳基，ｅ）芳基，和ｆ）４－、５－或６－元环烯基，其中Ｘ是＊＊＊；其中Ｚ是氧或硫；其中Ｒ选自ａ）取代或未取代的４－６元 杂环基，ｂ）取代的芳基，和ｃ）取代或未取代的９－１４元双环或三环杂环基，其中取代的Ｒ是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯ↓［２］ Ｒ↑［３］、－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、环烷基、任选取代的４－６元杂环基、任选取代的苯基、硝基、烷氨基烷氧基烷氧基、氰基、烷氨基烷氧基、被Ｒ↑［２］取代的低级烷基、被Ｒ↑［２］取代的低级链烯基、和被Ｒ↑［２］取代的低级链炔基；其中Ｒ↑［１］选自ａ）取代或未取代的６－１０元芳基，ｂ）取代或未取代 的４－６元杂环基，ｃ）取代或未取代的９－１４元双环或三环杂环基，ｄ）环烷基， ｅ）环烯基，其中取代的Ｒ↑［１］是被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的：卤素、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－ ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＣＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基Ｒ↑［１４］）、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［３］、任选取代的环烷基、任选取代的４－６元杂环基、任选取代的苯基、卤代磺酰基、氰基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷氧基、硝基、被Ｒ↑［２］取代的低级烷基、被Ｒ↑［２］取代的低级链烯基、和被Ｒ↑［２］取代的低级链炔基，其中Ｒ↑［２］是被一个或多个独立选自下列基团的取代基：Ｈ、卤素、－ＯＲ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈国庆，J亚当斯，J贝米斯，M克罗汉，L迪皮特罗，C多明格兹，D埃尔鲍姆，J格尔麦因，黄琦，JL金，欧阳小虎，VF帕特尔，LM史密斯二世，A塔斯克，习宁，S徐，CC袁，金台成，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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