以咪唑为基础的新杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的式（Ⅰ）咪唑并吡嗪以及咪唑并嘧啶化合物，其中各变量如说明书中定义。式（Ⅰ）化合物可用作激酶抑制剂，因此将能用于治疗某些病症与疾患，尤其是炎症性病症与疾患以及增生性病症与疾患，例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以咪唑为基础的新杂环化合物的制作方法以咪唑为基础的新杂环化合物 相关申请本申请为部分继续申请，要求享有2005年9月2日提交的申请号 为60/714,016的美国临时专利申请以及2006年8月14日提交的申请号 为60/837,560的美国临时专利申请的优先权。
技术介绍
发生在特定氨基酸残基上的蛋白质磷酸化作用对于包括细胞周期 进行与分裂、信号转导以及细胞凋亡在内的多种细胞过程的调控是重要 的。磷酸化通常是末端磷酸基从ATP转移到蛋白质底物上的反应。磷酸 基转移到靶底物中的特定结构是酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基。由于这 些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，因而这些蛋白激酶通常被称作酪 氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶。发生在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸 残基上的磷酸化反应以及反磷酸化反应与多种细胞过程有关，这些过程 是多种胞内信号的应答、细胞功能的调控以及细胞过程的激活或失活的 基础。蛋白激酶的级联反应常常参与胞内信号的转导，而且是实现细胞 过程必不可少的。由于他们普遍存在于这些过程中，因此这些蛋白激酶 可以以完整的质膜部分或以胞质酶的形式获得或者集中在核内，他们通 常作为酶复合体的组分。在很多情形下，这些蛋白激酶是确定细胞内何 时何地发生细胞过程的酶与结构蛋白复合体的基本成分。在知道了蛋白 激酶功能的重要性与多样性的情形下，对于磷酸化反应的改变与多种疾 病如癌症、糖尿病、炎症以及高血压有关也就不足为奇。因此需要发现能特异性抑制异常或不适当的细胞增殖、信号传导、 分化、蛋白质生成或代谢过程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。具体地 讲，是需要发现能特异性抑制激酶功能的方法与化合物，这些激酶与免 疫调控或增殖性疾病有关。本专利技术提供能抑制一种或多种S/T激酶或受体或非受体酪氨酸激酶 的新化合物。本专利技术的化合物能够影响细胞因子抑制活性。对于其中一种或多种细胞因子的生成或活性产生过度或失控情形 的疾病，使用细胞因子介导疾病和细胞因子的抑制、阻止和拮抗作用表达。这些细胞因子的实例包括肿瘤坏死因子oc(TNFa)、白细胞介素 -l(IL-l)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。仍然需要能用于治 疗细胞因子介导疾病并且因此能抑制、阻止或拮抗细胞因子(例如TNF、 IL-1、 IL-6和IL-8)的生成或活性的化合物。已有报道指出，在多种炎性和自身免疫疾病中，p38MAP激酶(p38, 也称作CSBP或SAPK)信号通路是造成前炎性细胞因子(例如TNF, IL-l, IL画6， IL画8)表达增高的原因(参见J.C丄ee, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 717-726和其中所引用的文献)。已经证明多种细^!包应激物因子 例如渗透压休克、紫外线、游离基、细菌毒素、病毒、各种细胞因子、 各种趋化因子可以激活这一通路，由此介导若干细胞因子(包括但不限于 TNF、 IL-1、 IL-6和IL-8)的表达。在骨髓血统的细月包如巨逸细月包和单核 细胞中，IL-1和TNFa被转录用于应答p38的激活。这些及其它细胞因 子的后续翻译与分泌在邻近组织以及白细胞的浸润全过程中引起局部 或全身性的炎症反应。虽然这种反应是对细胞应激因子的正常生理反应 部分，但急性或慢性细胞应激因子会导致前炎性细胞因子的过度或失控 表达。其结果会再导致组织损伤，通常会引起疼痛和衰竭。(参见G.PanayL N Engl J. Med 2001, 344(12), 907; J. Smolen Natrue Reviews Drug Discovery 2003, 2, 473以及其中所引用的文献)。四种已知的p38 MAP 激酶的同工型(p38 a , p ， y , 5 )各自表现出不同的表达水平、组织分布和 调控情况,从而也支持它们与多种疾病的病因学有关的论点。多种实体肿瘤块的大小通过包括内皮细胞在内的恶性细胞和基质 细胞的增殖而增大。为了能使肿瘤的直径长到大于2-3mm,就必需生成 脉管系统，即一种被称为血管生成的过程。已经证明选择性的p38抑制 剂能抑制血管生成(参见J.R.Jackson, J. Pharmacol Exp. Therpaeutics, 1998,284,687)。由于血管生成是实体肿瘤块增大的关键组元，研发用于 抑制该过程的新的p38激酶抑制剂代表有希望的抗肿瘤治疗方法。本发 明的化合物也可以用于抑制易感胂瘤的生长(参见R.M.Schultz, Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer (潜在的癌症治疗 物p38 MAP激酶抑制剂)，In:E. Jucker (编者)，Progress in Drug Research 2003,60,59-92。本申请中使用的术语易感肿瘤包括人类癌症如恶性 黑瘤，结肠直肠癌，围癌，乳腺癌和非小细胞肺癌。此外，p3 8激酶抑制剂在治疗某些病毒性病症如流感(J. Immunology,2000, 164, 3222)、鼻病毒(J.Imm画logy, 2000, 165, 5211)和HIV (Proc. Nat. Acad. Scl, 1998, 95, 7422)的方面是有效的。总而言之，有多种p38激酶抑制剂正在用于各种疾病治疗的活性研 究中(Boehm, Adams Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10(1), 25-37)。但对该 领域的治疗而言，仍然需要能抑制细胞因子的化合物，亦即能够抑制p38 激酶的化合物。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物，实施方案IA,(D其药学上可接受的盐，其代谢物，其异构体或前药，其中 Z为任选取代的芳基或杂芳基；X和Y各自独立地为N， CI^或N-氧化物，条件是X和Y不能同 时是CR纟或者X和Y不能同时是N-氧化物； A为N, CR4或N-氧化物；Ri和R各自独立地为H, OH, F, CI, Br， I， CF3, CN, OCF3, 硝基或氨基，或者Ri和R^各自独立地选自任选取代的以下基团芳氧基、(C广C6)烷 基、(d-QO烷氧基、(C!-C6)烷基-0-(d-C6)烷基、(C2-Cs)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-Cs)环烷基、(C3-C8)环烷基(C广C6)烷基、杂环基、芳基、-C02(C广C6)烷基、-CONR5R6、 -S02NR5R6、 S(O)(n)烷基、-NHCOR5、 -NHS02R5、画N((d-C4)烷基)COR5、画N((d-C4)烷基)S02R5、NR5R6、0(d-C6)烷基-R7和(CrQO烷基R7; Q是N(R2), O,S或价键；l是价键,(c广c6)烷基，c(o),隱c(o)漏o-,-c(o)-n(h)曙，so或s02; r3逸自h, -c(o)nr5r6、 -nr2c(o)r5,-nr2c(o)2r5, c(o)or2,W选自任选取代的以下基团芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷和氮杂二环[2.2.2]辛烷；或者 R3选自任选取代的以下基团(d-C9)烷基和(C3-Cs)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｚ为任选取代的芳基或杂芳基；　　　　Ｘ和Ｙ各自独立地为Ｎ，ＣＲ↑［４］或Ｎ－氧化物，条件是Ｘ和Ｙ不能同时为ＣＲ↑［４］或者Ｘ和Ｙ不能同时为Ｎ－氧化物；　　　　Ａ为Ｎ，ＣＲ↑［４］或Ｎ－氧化物；　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１０］各自独立地为Ｈ，ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，ＯＣＦ↓［３］，硝基或氨基，或者　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１０］各自独立地选自任选取代的以下基团：芳氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、杂环基、芳基、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｓ（Ｏ）↓［（ｎ）］烷基、－ＮＨＣＯＲ↑［５］、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）ＣＯＲ↑［５］、－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｒ↑［７］和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基Ｒ↑［７］；　　　　Ｑ是Ｎ（Ｒ↑［２］），Ｏ，Ｓ或为价键；　　　　Ｌ为价键，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｃ（Ｏ），－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；　　　　Ｒ↑［３］选自Ｈ，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］，－ＮＲ↑［２］Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］，　　　　＊＊＊或　　　　Ｒ↑［３］选自任选取代的以下基团：芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、１，４－二氧杂螺［４，５］癸烷，氮杂二环［３．２．１］辛烷和氮杂二环［２．２．２］辛烷；或者　　　　Ｒ↑［３］选自任选取代的以下基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；　　　　其中所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基任选被一个或多个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－ＯＲ↑［２］、ＯＲ↑［２］或Ｎ（Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-2 60/714,016;US 2006-8-14 60/837,5601.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体、或其前药id=icf0001 file=S2006800386585C00011.gif wi=28 he=65 top= 61 left = 92 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>其中Z为任选取代的芳基或杂芳基；X和Y各自独立地为N，CR4或N-氧化物，条件是X和Y不能同时为CR4或者X和Y不能同时为N-氧化物；A为N，CR4或N-氧化物；R1和R10各自独立地为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基，或者R1和R10各自独立地选自任选取代的以下基团芳氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基、芳基、-CO2(C1-C6)烷基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-NHSO2R5、-N((C1-C4)烷基)COR5、-N((C1-C4)烷基)SO2R5、NR5R6、O(C1-C6)烷基-R7和(C1-C6)烷基R7；Q是N(R2)，O，S或为价键；L为价键，(C1-C6)烷基，C(O)，-C(O)-O-，-C(O)-N(H)-，SO或SO2；R3选自H，-C(O)NR5R6、-NR2C(O)R5，-NR2C(O)2R5，C(O)OR2，id=icf0002 file=S2006800386585C00021.gif wi=113 he=16 top= 26 left = 51 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>R3选自任选取代的以下基团芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷和氮杂二环[2.2.2]辛烷；或者R3选自任选取代的以下基团(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基；其中所述(C1-C9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-OR2、OR2或N(R2)2取代；R2每次出现时独立为H或(C1-C4)烷基；R4为H，OH，F，Cl，Br，I，CF3，CN，OCF3，硝基或氨基；或者R4选自任选取代的以下基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-S(O)(n)烷基、-NR2COR5、-NR2SO2R5、-NR5R6、-CO2(C1-C6)烷基、-N((C1-C4)烷基)CO-R5、或-N((C1-C4)烷基)SO2-R5；R5和R6各自独立地为H，或者独立地选自任选取代的以下基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-C6)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；或者R5和R6与它们所连接的N原子一起形成任选取代的杂芳基或杂环基环；R7为CF3，NR5R6，OH，(C1-C6)烷氧基或任选取代的(C3-C8)环烷基；m为0，1或2；n为0，1，2；以及p为1，2，3或4。2. 根据权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，其中Z为任选取代的芳基。3. 根据权利要求2的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，Ri为H, Cl，甲氧基，曱基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2， OCH2CF3,OCH2國环丙基，CH2-环丙基，NHCH3, N(CH3)2, NH2, OCH2CH2OCH3, OCH2CH(CH3)2或环丙基；1110为H;X为N或N-氧化物； Y为CR4;Z为任选取代的萘基或任选取代的苯基，其中一个或多个取代基选 自F、 Cl、 CF口 CH3; A为N; Q为N(R2);L为价一睫，CH(CH3), (CVCO烷基或C(O);W选自任选取代的以下基团(CVC5)烷基，环丙基，环戊基和环己 基，其中所述烷基、环丙基、环戊基和环己基任选被一个或多个的烷基、 0!^或N(R、取代；或者W选自NHC(0)RS或任选取代的以下基团:氮杂庚环基、苯基、哌啶 基、嘧啶基、他咯烷基、四氢呋喃基、四氢p塞喃基、噻吩基、C(O)OR2、 四氢吡喃基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[2.2.2]辛烷、氮杂二环 [3.2.1]辛烷、<formula>formula see original document page 4</formula>其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、 OR2、 NR2、 S(0)2-CH3、 C(0)CH3、 C(0)OC(CH3)3、 C(0)CH2OH、甲基、氧代和COOH; R为H,曱基或叔丁基； R4为H,曱基，乙基，OCH3或Cl;以及 R5为曱基或OC(CH3)3。4.根据权利要求3的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，其中R1为H,曱氧基，甲基，乙基，异丙基，OCH(CH3)2, OCH2CF3, OCH2-环丙基，CH2-环丙基，NHCH3, N(CH3)2, NH2, OCH2CH2OCH3或 OCH2CH(CH3)2;X为N;Z为未取代的萘基或任选被一个或多个F、 Cl、 CF3或甲基取代的苯基；L为价键，CH(CH3)或CH2;R3选自任选取代的以下基团环丙基、环戊基、环己基和(C3-C5) 烷基，其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、 OW和N(R、；或 者R3选自任选取代的以下基团苯基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢p塞 喃基、噻吩基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷、氮杂二环[3.2.1]辛烷、其中一个或多个取代基选自烷基、烷基-OR2、 OR2、 S(0)2-CH3、 C(0)CH3、 C(0)OC(CH3)3、 C(0)CH2OH、甲基和COOH; R2为H或^又丁基；以及 R为H,甲基，或乙基。5.根据权利要求4的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，其中W为H,曱氧基，甲基，乙基，OCH(CH3)2或CH2-环丙基； Y为CH;Z为任选被一个或多个F、 Cl、 CF3或甲基取代的苯基； 其中取代基可以位于间位、对位或二取代的邻位、对位； R 选自未取代的环丙基、未取代的苯基、未取代的环戊基、未取代 的环己基、未取代的噻吩基、被一个或多个烷基、烷基-OR2或OR2取代的(C3-C5)烷基以及被 S(0)2-CH3、 C(0)CH3、 C(0)OC(CH3)3、 C(0)CH2OH或COOH取代的咪啶基；和R2为H或分又丁基。6.根据权利要求5的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，其中R)为H,曱氧基，曱基，OCH(CH3)2或-CH2-环丙基；Q为N(H);L为价键或CH(CH3);以及W选自未取代的环丙基、未取代的环戊基、未取代的环己基、未取 代的苯基、和旅咬基，其中哌咬基被S(0)2-CH3或C(0)CH3取代。7.根据权利要求6的化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其 异构体、或其前药，其中的化合物为以下化合物8.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其代谢物、其异构体或其前药其中Z为任选取代的芳基或杂芳基；X和Y各自独立地为N, CI^或N-氧化物，条件是X和Y不能同 时为CW或者X和Y不能同时为N-氧化物； A为N, CR4或N-氧化物；Ri和R各自独立地为H, OH, F, Cl, Br, I， CF3, CN, OCF3, 硝基或氨基，或者Ri和R^各自独立地选自任选取代的以下基团芳氧基、(d-C6)烷 基、(C广C6)烷氧基、(d-C6)烷基-0-(C广C6)烷基、(CVC8)链烯基、(C2-C8) 炔基、(C3-Cs)环烷基、(C3-Cs)环烷基(CrC6)烷基、杂环基、芳基、 -c02(C广C6)烷基、-CONR5R6、 -s02NR5R6、 S(O)(n)烷基、-NHCOR5、-nhso2r5、 ->^(((:1-(:4)烷基)(:0115、 -;^(((:1-00烷基)802115、忖115116、 o(crc6)烷基-R7和(d-C6)烷基R7;Q为N(R2), O,S或为价键；L为价键,(d陽Q)烷基，C(O)， -C(O)-O國，-C(O)-N(H)-, SO或s02;R3选自h, -c(o)nr5r6、 -nr2c(o)r5,-nr2c(o)2r5<formula>formula see original document page 7</formula>RS选自任选取代的以下基团芳基、杂环基、杂环基烷基芳基、1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂二环[2.2.2]辛烷，(d-C9) 烷基和(C3-Cs)环烷基；其中所述(CrC9)烷基和(C3-C8)环烷基任选被一个或多个(CrC6)烷 基、(d-C6)烷基-OR2、 OR2或N(R2)2取代；R2每次出现时独立为H或(d-C0烷基；R4为H, OH, F, CI, Br, I, CF3, CN, OCF3，硝基或氨基；或者R选自任选取代的以下基团(d-C6)烷基、(CrCs)烷氧基、芳氧基、 (CrC8)链烯基、(C2-Cs)炔基、杂环基、芳基、-CONR5R6、 -S02NR5R6、 -S(O)(n)烷基、-NR2COR5、 -NR2S02R5、 -NR5R6、 -(:02((^-。6)烷基、扁N((C广C4) 烷基)CO-R5、或-N((CrC4)烷基)S(VR5;W和I^各自独立地为h,或者独立地选自任选取代的以下基团(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C2-C6)羟基烷基、(C2-Q)氨基烷基、(C3-C8)环烷基、芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：EC布赖恩林格，DJ考德伍德，KE弗兰克，P贝特施曼，GC希尔斯特，MJ莫里特科，RW迪克松，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]