用于治疗粘膜病症的含咪喹莫特或其它免疫应答调节剂的制剂制造技术

免疫应答调节剂（ＩＲＭ）化合物：咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、６，７－稠合的环烷基咪唑吡啶胺、１，２－桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并－和噁唑并－喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶可用于治疗粘膜表面或下部的病症，方法是在粘膜表面施用治疗有效量的这些化合物。本发明专利技术提供了新药物制剂。在一个实施例中，该药物制剂利于治疗宫颈病症如宫颈发育异常，包括子宫颈上皮瘤。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及将免疫修饰性咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶胺施用于粘膜表面的药物制剂和方法。在一个实施例中，本专利技术提供了局部施用于宫颈，治疗宫颈病症，如宫颈发育异常(包括和人乳头瘤病毒(HPC)有关的发育异常)特别有用的制剂和方法。
技术介绍
已证明许多咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合的环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联的咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并-喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑萘啶胺化合物具有强大的免疫刺激、抗病毒和抗肿瘤(包括抗癌)活性，而且已显示可用作疫苗佐剂，来增强免疫系统对疫苗的保护性应答。这些化合物在下文中有时笼统的称为本专利技术的“IRM”(免疫应答调节剂)化合物。在例如美国专利号4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944、5,525,612、WO99/29693和美国系列号09/361,544中公开了这些化合物，其中详细讨论了它们的免疫刺激、抗病毒和抗肿瘤活性，并鉴定出一些对它们的治疗易感的疾病，包括基底细胞癌、湿疹、原发性血小板增多症、乙肝、多发性硬化、肿瘤病、牛皮癣、类风湿性关节炎、I型单纯疱疹、II型单纯疱疹和疣。这些IRM化合物之一，称为咪喹莫特(imiquimod)，已在一外用制剂AldaraTM中商品化，用于治疗和人乳头瘤病毒有关的肛门生殖器疣。认为这些IRM化合物抗病毒和抗肿瘤活性的机制，基本部分是由于增强免疫应答诱导了重要的细胞因子(如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等)引起的。这些化合物已显示能刺激某些单核细胞/巨噬细胞-衍生细胞因子的迅速释放，还能刺激B细胞分泌抗体，它们在这些IRM化合物的抗病毒和抗肿瘤活性中起到了重要作用。对这些化合物的主要免疫刺激性反应之一是诱导产生干扰素(IFN)-α，据信它在所见的急性抗病毒和抗肿瘤活性中非常重要。另外，其它细胞因子(如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1和IL-6)的上调也具有十分有益的作用，并据信对这些化合物的抗病毒和抗肿瘤性能有贡献。虽然已知道IRM的一些有益作用，但是通过局部施用IRM来提供疗效，用于在特定部位治疗特定病症可因局部施用化合物的组织刺激性、制剂被洗走、渗透性差或不良的全身性传递而受到阻碍。因此，需要新方法和制剂，来提供这类化合物最大的疗效。专利技术简述可理解在本说明书的几处地方，用一系列实施例提供了指导。在每个实施例中，列表仅作为一种代表组；不意味该列表是排他的。本文公开提供了含有免疫应答调节剂(“IRM”)化合物的药物制剂和治疗粘膜表面相关疾病的方法。本专利技术的方法和制剂对治疗宫颈病症，如宫颈发育异常，包括子宫颈上皮瘤可能特别有效。特别适用于本专利技术的药物制剂的优选IRM化合物包括4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑并喹啉-1-乙醇和1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并喹啉-4-胺(称作咪喹莫特)。可配制IRM施用于粘膜，特别是宫颈粘膜。附图简述附图说明图1是比较各含5％咪喹莫特的三种药物制剂中咪喹莫特转运通过无毛小鼠皮肤的图示。图2是比较4种含有不同浓度的咪喹莫特和异硬脂酸的药物制剂咪喹莫特转运通过无毛小鼠皮肤的图示。图3是比较在阴道内单剂施用制剂A或制剂B后大鼠的平均血清咪喹莫特浓度图。图4提供了在阴道内施用制剂A或制剂B后大鼠中咪喹莫特的药物动力学比较的直方图。专利技术详述本专利技术涉及有效治疗或预防粘膜相关病症的方法和药物制剂。如本文所用的，“粘膜相关病症”指，通过将治疗性或预防性药剂施用于粘膜表面，受到影响的有粘膜表面，或与粘膜表面足够接近部位的炎症、感染、肿瘤或其它病症。在一个实施例中，本专利技术提供了用免疫应答调节剂(IRM)化合物治疗或预防粘膜表面相关病症的新方法。例如，本专利技术提供了IRM化合物，它们能有效施用于宫颈粘膜表面，来治疗包括子宫颈上皮瘤等宫颈发育异常的宫颈病症。在一些实施例中，该新制剂特别利于将IRM化合物施用于粘膜表面。在某些这样的实施例中，该制剂可通过促进粘膜渗透性或延长IRM与粘膜表面接触的时间，来增强IRM的治疗效力。本专利技术还提供了含有防腐剂系统的药物制剂，使该制剂适于包装在多用途容器中。优选的IRM化合物如上所述，已证明本专利技术的许多咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠合环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥联咪唑喹啉胺、噻唑并-和噁唑并喹啉胺和吡啶胺、咪唑萘啶和四氢咪唑吡啶胺IRM化合物具有显著的免疫调节活性。本专利技术的优选免疫应答调节化合物包括用下式I-V之一定义的1H-咪唑并喹啉-4-胺 其中R11选自1-10个碳原子的烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、酰氧基烷基(其中酰氧基是2-4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基含有1-6个碳原子)、苄基、(苯基)乙基和苯基，所述苄基(苯基)乙基或苯基取代基可任选的在苯环上被1或2个基团取代，所述基团选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素，条件是如果所述苯环被两个所述基团取代，而所述基团合起来含有不超过6个的碳原子；R21选自氢、1-8个碳原子的烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基、苄基、(苯基)乙基或在苯环上被1或2个基团可任选取代的苯基取代基，所述取代基团分别选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基和卤素，条件是当苯环被2个所述取代基团取代时，取代基团合起来含有不超过6个的碳原子；和各R1分别选自1-4个碳原子的烷氧基、卤素、1-4个碳原子的烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R1基团合起来含有不超过6个的碳原子； 其中R12选自含有2-10个碳原子的直链或支链烯基，和含有2-10个碳原子的取代的直链或支链烯基，其中取代基选自含有1-4个碳原子的直链和支链烷基，和含有3-6个碳原子的环烷基；被含有1-4个碳原子的直链或支链烷基取代的含3-6个碳原子的环烷基；和R22选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基、苄基、(苯基)乙基或可任选在苯环上被1或2个基团取代的苯基取代基，所述基团选自含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素，条件是当苯环被两个这样的基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子；和各R2分别选自含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R2合起来含有不超过6个的碳原子。 其中R23选自氢、含1-8个碳原子的直链或支链烷基、苄基、(苯基)乙基和苯基，苄基、(苯基)乙基或可任选在苯环上被1或2个基团取代的苯基取代基，所述基团选自含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素，条件是当苯环被两个这样的基团取代时，这两个基团合起来含有不超过6个的碳原子；和各R3分别选自含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素和含1-4个碳原子的直链或支链烷基，n是0-2的整数，条件是如果n是2，所述R3合起来含有不超过6个的碳原子。 R14是-CHRxRy，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗粘膜表面相关病症的方法，其特征在于，该方法包括步骤：在粘膜表面施用治疗有效量的免疫应答调节剂化合物，所述化合物选自咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、６，７－稠合的环烷基咪唑吡啶胺和１，２－桥联的咪唑喹啉胺。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K帕利斯，JZ李，MJ约维科夫斯基，RL米勒，RD斯科维尔奇英斯基，TF布什，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]