包含加巴喷丁或其类似物和α-氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用制造技术

本发明专利技术公开了一种包含加巴喷丁或其类似物（普瑞巴林或噻加宾）和α－氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用。观察到各自的止痛活性的协同作用，同时不伴随副作用增加。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含加巴喷丁或其类似物和α-氨基酰胺的药物组合物及其止痛应用。更为具体地，本专利技术涉及包含加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾和α-氨基酰胺的药物组合物，用于治疗疼痛。疼痛通常通过施用止痛药缓解，这些药物的作用在于通过升高痛阈和/或改变它的知觉而降低疼痛的感觉。虽然有疗法治疗大量的疼痛综合征，但已发现外周神经损害之后的慢性神经痛综合征对两大类止痛剂-类阿片和非甾类抗炎药(NSAID)的敏感度大大降低。在寻找可选择的治疗形式的过程中，抗惊厥药已作为一种可能的药理学干预出现(McQuay等人，″Anticonvulsant drug for themanagement of paina systematic rewiew″，Br.Med.J.，3111047，1995)。在用于治疗神经痛的新一代抗癫痫药(AED)中，还已知为加巴喷丁(下文GBP)的1-(氨基甲基)环己烷乙酸，一种与γ-氨基丁酸(下文GABA)结构相关的氨基酸，和它的结构类似物如普瑞巴林(pregabalin)(Tremont等人，″Anticonvulsants for neuropathicsyndromesmechanisms of action and place in therapy.″，Drugs，60(5)1029-52，2000)和噻加宾(tiagabine)(Field等人，″Evaluation ofGabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperativepain″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；282(3)1242-4，1997)在使用频率和广泛程度方面占据显著的地位。已报道GBP在多种疼痛的动物模型中具有活性，其中它阻断福尔马林诱导的伤害感受的后强直期，逆转由坐骨神经的部分结扎诱导的神经病大鼠的异常性疼痛(Pan等人，″Gabapentin suppresses ectopicnerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats″，J.Pharmacol.Exp.Ther.；288(3)1026-30，1999)，以及在临床上缓解神经痛、糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛(Rosner等人，″Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states″，Clin.J.Pain；12(1)56-8，1996)。但是，GBP在患者中产生一群副作用如共济失调、呼吸困难、恶心和镇静，从而限制了它的应用(FDA批准的标记文本，NDA 21-216，NDA 20-235/S-015，NDA 20-882/S-002，NDA 21-129/S-005；Rowbotham等人，″Gabapentin for the treatment of postherpeticneuralgia.A randomized controlled trial″，JAMA 280(21)1831-1836，1998；Backonja等人，″Gabapentin for the symptomatictreatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus.Arandomized controlled trial″，JAMA 280(21)1837-1842，1998)。在此基础上，期望发现具有与GBP或其类似物不同和/或互补的抗伤害感受作用机理的其它化合物，从而可以使用较低剂量的GBP或其类似物，限制已知的副作用，但允许保持它的止痛性能或者甚至更好地加强它们。虽然已开发出GBP作为一种GABA结构类似物，但它既不表现出具有直接的“GABA能”作用，也不影响GABA摄取和代谢。为了解释GBP的抗痛觉过敏作用，初步的证据指向通过与α/2-δ亚基相互作用而导致的GBP对电压依赖性Ca++通道的可能作用。实验证据支持在疼痛的病理生理学中涉及Ca++通道。因此，GBP对这些通道的作用可能是对其抗伤害感受作用的一个显著的贡献。抗惊厥药如加巴喷丁已与无毒的N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体的阻断剂组合。这种组合物已被描述用于治疗神经痛。例如，WO98/07447公开神经痛缓解量的抗惊厥药，包括加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸、托吡酯、法莫替丁、苯巴比妥、二苯乙内酰脲、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲苯比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、苯二氮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、氟柳双胺、氯硝安定、双丙戊酸钠、硫酸镁注射液、美沙比妥、对亚甲基二酮、苯妥英钠、丙戊酸钠、氯巴占、硫噻嗪、大仑丁、diphenylan或L-5-羟基色氨酸和抗惊厥增效量的无毒的NMDA受体阻断剂。但是，此参考资料没有教导所公开的组合物的任何协同作用。与NSAID或麻醉性止痛剂组合的抗惊厥药还被描述为用于治疗疼痛。WO 99/12537公开了一种抗惊厥化合物加巴喷丁或普瑞巴林与NSAID萘普生或麻醉性止痛剂组合的组合物。已提出抗惊厥药和其它药物与类阿片止痛剂的组合(Donnadieu，S.等人，Pain Relief，PresseMedicale，1998，27/39，2062-2069)。但是，这些参考资料也没有教导所公开的组合物的任何的协同作用。抗惊厥药，包括GBP与中枢作用的止痛剂曲马朵，即(1R，2R或1S，2S)-2--1-环己醇的组合公开在WO 01/13904中。WO 00/61188公开包含钠通道阻断剂和加巴喷丁或普瑞巴林或其盐或组合的药物组合物；所述组合物有效地治疗、预防或改善慢性疼痛或惊厥。在钠通道阻断剂中，引述了多种氨基酰胺，如以下文献公开的US 5,449,692(WO 94/22809)、WO 97/05102、US 5,446,066(WO94/22808)和US 5,236,957(WO 90/14334)，虽然从没有例举包含它们的组合物，其中例示了加巴喷丁和钠通道阻断剂4-(4′-氟-苯氧基)苯甲醛缩氨基脲在大鼠神经痛Chung模型中的协同抗异常性疼痛作用。本专利技术的一个目的是提供一种包含Na+通道阻断剂α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加宾，具有改善的治疗疼痛的性能的组合物。本专利技术的另一个目的是提供一种包含α-氨基酰胺和GBP或普瑞巴林或噻加宾的组合物，其中所述化合物的组合表现出协同作用，同时使用较少的每一种所述化合物。而且，申请人注意到不是所有在慢性疼痛模型中具有活性的钠通道阻断剂都与加巴喷丁有协同作用。现已发现仅某些已知的赋有止痛活性的α-氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物，与GBP或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物组合，显著地增强GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的止痛或抗伤害感受性能，与各自的活性相比令人惊奇地提供实际的协同作用，从而通过将其药学有效量降至出人意料低的剂量而成功地大幅度限制GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的副作用。本专利技术的药物组合物包含α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)的组合，其中α-氨基酰胺和GBP(或普瑞巴林或噻加宾)以基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述组合物包含加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物和选自以下α－氨基酰胺或其药学上可接受的衍生物：（Ｓ）－（＋）－２－［４－（２－氟苄氧基）苄基氨基］丙酰胺，（Ｒ）－（－）－２－［４－苄氧基苄基氨基］－３－苯基－Ｎ－甲基丙酰胺和（Ｓ）－（＋）－２－［４－（３－氟苄氧基）－苄基氨基］－Ｎ－甲基－丙酰胺，所述α－氨基酰胺如果可能的话作为单一的异构体或作为它们的混合物；　　　　　其中α－氨基酰胺和加巴喷丁或普瑞巴林或噻加宾或其药学上可接受的衍生物以基于它们各自的ＥＤ↓［５０］值的分数的比率存在，所述比率范围分别为大约１∶１至大约３０∶１或大约１∶１至大约１∶３０。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P萨尔瓦提，O维恩罗尼，R马吉，R法里洛，L贝纳蒂，
申请(专利权)人：纽朗制药有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]