具有作为激酶抑制剂的活性的氨基吲唑衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

公开了化合物３－氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐，并一起公开了包含它们的药物组合物；这些化合物或组合物用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和／或与蛋白激酶活性改变有关的疾病，例如癌、细胞增殖疾病、阿尔茨海默氏病、病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有作为激酶抑制剂的活性的氨基吲唑衍生物，更具体涉及3-氨基-吲唑衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们作为治疗剂、特别是作为治疗与蛋白激酶失调有关的疾病的治疗剂的应用。蛋白激酶(Pks)功能异常是多种疾病的标志。人类癌症所涉及的大部分致癌基因和原癌基因编码Pks。PKs活性增加还涉及多种非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。Pks还涉及炎症和病毒与寄生虫的增殖。PKs还在神经变性疾病的病因和形成中起主要作用。关于PKs功能异常或失调的一般性参考资料，例如参见CurrentOpinion in Chemical Biology 1999，3，459-465。本专利技术的另一个目的是提供在治疗中用作抗由蛋白激酶活性失调引起和/或与蛋白激酶活性失调有关的许多疾病的试剂的化合物。本专利技术的另一目的是提供赋有多蛋白激酶抑制活性的化合物。本专利技术者现已发现某些3-氨基吲唑衍生物、下文称为吲唑衍生物或吲唑赋有多蛋白激酶抑制活性，因而用于与蛋白激酶失调有关的疾病的治疗。更为具体地，本专利技术的吲唑用于治疗多种癌，包括但不限于癌症如膀胱、乳房、结肠、肾、肝脏、肺(包括小细胞肺癌)、食道、胆汁-膀胱、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞-淋巴瘤、Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间充质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄色瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。由于PKs在细胞增殖调节中的关键作用，这些吲唑还用于治疗多种细胞增殖疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎和术后狭窄与再狭窄。cdk5涉及tau蛋白的磷酸化这一事实(J.Biochem.，117，741-749，1995)表明，本专利技术的化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病。本专利技术化合物作为细胞凋亡调节剂，还可以用于治疗癌、病毒感染、预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫疾病和神经变性疾病。本专利技术的化合物可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。本专利技术的化合物可以用作细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，还可以作为诸如以下的其它蛋白激酶的抑制剂不同同工型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、Aurora1、Aurora2、BUb-1、PLK、Chk1、Chk2、HER2、rafl、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、weel激酶、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek，因而有效地治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。许多吲唑和氨基吲唑在本领域中已知作为合成或化学中间产物、作为聚合物稳定剂、作为治疗剂，甚至作为蛋白激酶抑制剂。例如，在Smithkline Co.的US 28939(US 3,133,081再发行)中公开了某些烷基氨基-吲唑赋有肌肉松驰剂和止痛活性；其中有3-甲基氨基-5-三氟甲基-吲唑和3-二乙基氨基-5-三氟甲基-吲唑。在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)；8(7)，715-720公开了具有3-氨基吲唑基团的环状N，N′-脲衍生物作为HIV蛋白酶抑制剂。在Bayer Co.的WO 99/32111中公开了二芳基-脲衍生物可在除癌之外的疾病的治疗中用作p38激酶抑制剂，其中具体例举的化合物为N-苯基]-N′--脲。在Pfizer Ltd的WO 91/17162中公开了进一步被芳基部分取代，例如被吲哚基-氨基羰基-苯基的咪唑并吡啶衍生物作为一种血小板活化因子(PAF)拮抗剂。在Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO 01/02369中公开了进一步在3位被除氨基之外的基团取代的吲唑化合物或其衍生物具有蛋白激酶抑制活性。在Hoechst的US 5,714,514中公开巯基-氰基丙烯酰基氨基-或烷硫基-氰基丙烯酰基-氨基-杂环用于治疗与细胞生长增加有关的疾病。在Vertex Pharmaceuticals Inc的WO 99/65870公开1-酰基氨基-3-(N-芳基磺酰基-N-烷氧基氨基)-2-羟基-丙烷衍生物作为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，其中所述芳基部分还包括吲唑基团。某些其它特定的吲唑衍生物已知作为治疗剂，具体而言，公开了3--吲唑、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基-5-甲氧基-吲唑、3--丙基氨基-5-甲氧基-吲唑、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基-5-甲基-吲唑和3--丙基氨基-5-甲基-吲唑具有止痛和抗炎活性；3--吲唑被公开作为抗微生物剂。在本领域中已知许多其它吲唑，主要公开作为化学中间产物或用于除治疗之外的目的，例如聚合物稳定剂、漂白剂、染料等。其中有3-(乙氧基羰基氨基)-吲唑；3-乙酰基氨基-吲唑和3-苯甲酰基氨基-吲唑；3-丁酰基氨基-吲唑、3--吲唑、3-吲唑和3-吲唑；3--吲唑；3--吲唑和3-(苯基乙酰基氨基)-吲唑；3--吲唑和3--吲唑；3--吲唑、3--吲唑、3--吲唑和3--吲唑；3-(乙酰基氨基)-5-氨基-吲唑；3-二甲基氨基-5-三氟甲基-吲唑；3-苯基氨基-6-甲基-吲唑、3-苯基氨基-、3-(4-氯)苯基氨基-、3-(4-甲基)苯基氨基-、3-(3-甲基)苯基氨基-和3-(4-氨基磺酰基)苯基氨基-5-甲基-吲唑；3-氨基-6，7-二甲氧基-吲唑。此外，在Asahi Chemical Industry Co的US 4,751,302中公开了3-苯二甲酰亚氨基-吲唑和4-氯-3-苯二甲酰亚氨基-吲唑作为制备具有止痛和抗炎活性的药物的合成中间产物。在Heisei的JP-A-08022109中公开磺酰基氨基吲唑，更具体为长链烷氧基苯基磺酰基氨基-吲唑为一种青色染料形成化合物。Vertex Pharmaceuticals Inc.还在如下大量的专利申请中公开了一大类用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物WO02/62789、WO02/59112、WO02/59111、WO02/57259、WO02/50066、WO02/50065、WO02/22608、WO02/22607、WO02/22606、WO02/22605、WO02/22604、WO02/22603和WO02/22601。因此，本专利技术提供一种用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和/或与蛋白激酶活性改变有关的疾病的方法，所述方法采用给需要所述方法的哺乳动物施用有效量的式(I)代表的氨基吲唑或其药学上可接受的盐 其中R选自-NHR′、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCON本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗由蛋白激酶活性改变导致的疾病和／或与蛋白激酶活性改变有关的疾病的方法，所述方法包括给需要所述方法的哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）代表的氨基吲唑衍生物或其药学上可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ选自－ＮＨＲ′、 －ＮＲ′Ｒ″、－ＮＨＣＯＲ′、－ＮＨＣＯＮＨＲ′、－ＮＨＣＯＮＲ′Ｒ″、－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ′或－ＮＨＣＯＯＲ′，其中Ｒ′和Ｒ″各自独立地为选自以下的任选进一步被取代的基团：直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、具有１－３个选自氮、氧或硫的杂原子的５或６元杂环基或杂环基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或者Ｒ为下式（Ⅱ）的苯二甲酰亚氨基， ＊＊＊（Ⅱ）任何Ｒ↓［１］，如果存在的话，在吲唑环的５位或６位，并代表如以上关于Ｒ′或Ｒ″所述的任选进一步被取代的基团；ｍ为０或１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R阿米茨，M迪阿尼罗，K玛蒂纳，B萨罗姆，A伍尔佩蒂，
申请(专利权)人：法玛西雅意大利公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]