公开了苯并咪唑啉酮衍生物，其能增强大脑中的乙酰胆碱信号或效果，是高选择性的毒蕈碱激动剂，特别对Ｍ＃－［１］和／或Ｍ＃－［４］受体亚型，和含其药物组合物以及用这些化合物治疗精神病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
已经制备了新的苯并咪唑啉酮衍生物，经鉴定其与毒蕈碱的M1和M4受体有很高的亲和性，预期利用这种新的化合物可以治疗与某种类胆碱受体活性增加有关的精神失常，而且，这些化合物还具有多巴胺D2拮抗剂活性，这使它们特别适合于作为抗精神病药剂。 专利技术的
技术介绍
毒蕈碱类胆碱受体介导中枢和外周神经系统中的神经传递素乙酰胆碱的反应。毒蕈碱受体起着关键的作用，在中枢神经系统中，它们介导高级认知功能，在外周副交感神经系统中，它们介导心脏、呼吸、消化和内分泌及外分泌反应。已经鉴定了五种不同的毒蕈碱受体亚型M1-M5。毒蕈碱M1受体亚型主要在大脑皮层中表达，被认为与高级认知功能的控制有关；M2亚型发现主要在心脏中，与心率的控制有关；M3受体在许多外周组织中广泛表达，被认为与胃肠和尿道刺激及出汗和分泌唾液有关；M4受体存在于大脑中，可能与运动有关；M5受体存在于大脑中，其功能目前还不确定。M1和M4与多巴胺系统有特别的关联性。与认知功能损伤有关的疾病如阿兹海默症病，伴随着大脑中的乙酰胆碱含量的减少。这被认为是由于基底前脑的类胆碱神经元退化的结果。类胆碱神经元受大脑多个区域的神经支配，包括主要与高级认知功能相关的皮质和海马。提高乙酰胆碱水平的努力集中在增加胆碱，即乙酰胆碱合成前体的水平和阻碍乙酰胆碱酯酶(AChE)，即代谢乙酰胆碱的酶上。通过胆碱或卵磷脂给药以增强中枢类胆碱的功能的尝试已经证明是不成功的。虽然AChE抑制剂已表明具有治疗作用，但是由于外周乙酰胆碱的刺激，发现其经常具有类胆碱副作用，包括腹部绞痛、噁心、呕吐和腹泻。这些胃肠副作用在大约三分之一的用其治疗过的病人中被观察到。另外，一些AChE抑制剂，如四氢氨基吖啶，在大约30％的病人中也发现了由于肝转氨酶的提高而导致的明显的肝中毒。AChE抑制剂的这些不良效果严重限制了它们的临床应用。精神分裂症的多巴胺假说表明增加的多巴胺神经传递是这种疾病阳性症状的原因，这一假设得到了证据的支持，即阻碍多巴胺受体能有效地缓解精神分裂症的症状。另外，提高大脑中多巴胺神经传递的药物会导致人与精神分裂类似的情形，加重精神分裂症患者的精神分裂症状。在动物研究中，增加多巴胺神经传递的药物会产生行为上的影响，如多动、攀爬和前脉冲抑制缺陷。已知的安定药和多巴胺受体拮抗剂能阻碍这些在行为上的影响。不幸的是，多巴胺受体拮抗剂在病人中也会导致严重的锥体束外副反应，如同根据在动物模型中导致强直性昏厥所预测的那样，这些锥体束外副反应影响包括震颤、运动迟缓、静坐困难和迟发性运动障碍。部分地由于这些发现，具有M1受体激动剂活性的试剂已被发现用于治疗痴呆。然而，已有的试剂对不同的毒蕈碱受体亚型的作用缺乏特异性。已知的M1毒蕈碱激动剂，如槟榔碱还发现其是M2和M3受体亚型的弱激动剂，这些激动剂在治疗认知损伤方面没有效果，这很大程度上归咎于其剂量限制引起的M2和M3受体介导的副反应。占诺美林(Xanomeline)(Shannon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，269，271；Shannon等，Schizophrenia Res.2000，42，249)是一种M1/M4偏好的毒蕈碱受体激动剂，与多巴胺受体的亲和性很小或没有，尽管能抑制A10但不抑制A9多巴胺细胞。已经有报道噻重氮衍生物PTAC(Shannon等，European Journal of Pharmacology，1998，356，109)对毒蕈碱M2和M4受体具有部分的促进作用，对M1、M3和M5受体具有拮抗作用，同时表现出功能性多巴胺的拮抗性。最近，已经证明毒蕈碱激动剂，包括占诺美林在动物模型中具有与已知的抑制抗精神病药相似的活性，而不会导致强直性昏厥(Bymaster等，Eur.J.Pharmacol.1998，356，109，Bymaster等，Life Sci.1999，64，527，Shannon等，J Pharmacol.Exp.Ther.1999，290，901，Shannon等，Schizophrerzia Res.2000，42，249)。而且，占诺美林缓解了精神病行为上的症状，如阿兹海默症病人的错觉、多疑、吵闹和幻想(Bodick等，Arch.Neurol.1997，54，465)，然而，治疗导致的副反应严重制约了这种化合物的临床应用。1，25-噻二唑类似物已经被报道与中枢毒蕈碱受体具有高亲和性和选择性，同时表现出功能性多巴胺拮抗性，虽然对多巴胺受体缺乏亲和性。本申请的研究者致力于设计一种分子，该分子作为新的治疗精神失常的药物在缓解精神分裂症相关阳性症状的同时能改善阴性症状和认知损伤。本申请的研究者的目的是证明组合有D2拮抗剂活性的毒蕈碱M1和/或M4激动剂具有优良的抗精神病效果，而不产生单独使用高剂量D2的拮抗相关副作用。这些分子的D2拮抗剂属性可以有助于缓解疾病的阳性症状。基于M1和M4受体在大脑皮层和海马(该区域与高认知功能有关)中的分布，这些化合物的M1和/或M4激动剂属性可以缓解认知迟钝，且可能改善与精神分裂症有关的阴性症状(Friedman，Biol.Psychiatry，1999，45，1；Rowley，J.Med.Chem.2001，44，477；Felder，J Med Chem.2000，43，4333)。对于某种分子中枢神经系统行为的这种独特组合是空前的，可能导致产生一种全新类型的抗精神病药，该药具有优良的临床属性而不会产生限制性的副作用。WO 99/32481公开了一些衍生物，包括1-取代苯并咪唑酮及其衍生物。WO 99/32481中的该化合物用于治疗青光眼、近视、精神病和其它各种与毒蕈碱受体有关的疾病。US 4,254,127公开了1-(1-哌啶)烷基-苯并咪唑酮衍生物，其中哌啶被芳基-烷基、芳基-烷羰基、芳基-烷羰基衍生物和芳基-烷氧基取代。US4,254,127中报道这些化合物具有与血清素相同的精神病治疗活性。US 5,789,425和US 5,726,188公开了具有毒蕈碱M1活性的1-取代咪唑啉-2-酮衍生物，但其中没有披露苯并咪唑啉酮衍生物。WO 96/13262公开了被4-哌啶部分1-取代的苯咪唑啉-2-酮衍生物，其中的4-哌啶部分又被1-取代。WO 96/13262报道的这些化合物具有抗毒蕈碱活性，可以用于治疗近视。但没有披露除4-哌啶基团以外的基团1-取代的苯咪唑啉-2-酮衍生物。WO 97/16192、WO 97/16187和US 5,756,508公开了新的1，3-二氢-2H-苯并咪唑酮。WO 97/16192、WO97/16187和US 5,756,508报道的这些化合物具有抗毒蕈碱活性，可以用于治疗和/或预防近视。WO 97/16186和US 5,718,912公开了1--2H-苯并咪唑酮作为选择性的毒蕈碱M2亚型激动剂，对M3亚型具有低活性，当用于治疗青光眼时其副作用比用毛果芸香碱治疗要小得多。Cakir，B等在Farmco，1999，54，846中描述了一些1-(3-哌啶丙基)苯并噻唑酮衍生物的合成和镇痛活性。现有技术中仍需要提供在大脑中能增加乙酰胆碱信号或效果的化合物。特别是需要在中枢和外周神经系统中对不同的毒蕈碱受体亚型都具有活本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐或其前药， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ选自Ｃ、Ｏ、Ｎ和Ｓ； Ｚ选自ＣＨ和Ｎ； Ｙ选自＝Ｏ、＝Ｎ和＝Ｓ或其互变异构体； ＳＰＵ是一个间隔单元以在Ｚ和Ｎ之间产生间距ｄ，其中 －ＳＰＵ－是二价基团，选自－（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｎ］－Ａ－和－Ｃ↓［３－８］－环烷基－，其中ｎ为１－５，如１、２、３、４或５， Ａ缺失或是任意取代的－Ｃ↓［３－８］－环烷基； Ｎ与Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氮丙啶和８－氮杂双环［３．２．１］辛烷， 其中所述杂环被一个或多个取代基Ｒ↑［４］取代，Ｒ↑［４］选自卤原子、Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷羰基、Ｃ↓［１－８］－亚烷基、Ｃ↓［２－８］－烯基、Ｃ↓［２－８］－炔基、Ｃ↓［１－６］－烷氧亚氨基和Ｃ↓［１－６］－烷氧氨基，其中的每一个可任意地被取代基Ｒ↑［５］取代， 其中所述取代基Ｒ↑［４］至少有一个是Ｒ↑［４’］，Ｒ↑［４’］选自Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［１－８］－烷羰基、Ｃ↓［１－８］－亚烷基，其中的每一个可任意地被取代基Ｒ↑［５］取代； Ｒ↑［５］选自氢、卤原子、羟基、Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基、Ｃ↓［３－８］－环烷基、Ｃ↓［３－８］－杂环基、Ｃ↓［１－８］－烷羰基、Ｃ↓［１－８］－亚烷基、Ｃ↓［２－８］－烯基和Ｃ↓［２－８］－炔基； Ｒ↑［ｘ］可以缺失或选自氢、任意取代的Ｃ↓［１－８］－烷基、任意取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基、任意取代的Ｃ↓［２－８］－烯基、任意取代的Ｃ↓［２－８］－炔基、ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［５］）、ＣＨ↓［２］－ＯＲ↑［５］、ＣＨ↓［２］－ＳＲ↑［５］、ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［５］、ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ↑［５］； Ｒ↑［３］可以存在０－４次，选自卤原子、羟基、任意取代的Ｃ↓［１－８］－烷基、Ｃ↓［１－８］－烷氧基，任意取代的Ｃ↓［１－８］－亚烷基，任意取代的Ｃ↓［２－８］－烯基，任意取代的Ｃ↓［２－８］－炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的Ｃ↓［３－８］－环烷基，任意取代的Ｃ↓［３－８］－杂环基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯迈克尔凯利，克瑞斯蒂恩鲁普科克，博拉格纳托尔夫，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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